E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Induction of remission in lymphocytic colitis |
Inducción de la remisión en la colitis linfocítica. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Improvement od the symptoms of lymphocytic colitis |
Mejora de los síntomas de la colitis linfocítica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Therapeutic techniques [E02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025268 |
E.1.2 | Term | Lymphocytic colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the trial is to compare the efficacy of 9 mg budesonide/day and 3 g mesalazine/day compared to placebo for the induction of remission in lymphocytic colitis |
El objetivo principal es evaluar la eficacia de 9 mg de budesonida/día y de 3 g de mesalazina/día en comparación con placebo para la inducción de la remisión en la colitis linfocítica. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the efficacy of 3 g mesalazine/day vs. 9 mg budesonide/day for the induction of remission in lymphocytic colitis,
- To study safety and tolerability of 9 mg budesonide/day and 3 g mesalazine/day vs. placebo in the form of adverse events and laboratory parameters,
- To assess patients quality of life |
- Comparar la eficacia de 3 g de mesalazina/día frente a 9 mg de budesonida/día para la inducción de la remisión en la colitis linfocítica,
- Estudiar la seguridad y tolerabilidad de 9 mg de budesonida/día y 3 g mesalazina/día frente a placebo en forma de acontecimientos adversos y parámetros analíticos,
- Evaluar la calidad de vida de los pacientes. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed informed consent,
2.Man or woman >/= 18 years to ≤ 90 years,
3.History of non-bloody, watery diarrhoea for at least 12 weeks prior randomisation in patients with newly diagnosed lymphocytic colitis, or history of clinical relapse for more than 1 week prior randomisation in patients with previously established lymphocytic colitis,
4.At least 28 stools within the last 7 days prior to baseline, thereof at least 20 watery/soft stools,
5.Complete colonoscopy (or proctosigmoidoscopy) within the last 12 weeks before screening,
6.Histologically confirmed diagnosis of lymphocytic colitis:
a. > 20 intraepithelial lymphocytes (IELs)/100 epithelial cells,
b. Signs of inflammation of the lamina propria,
c. Normal (i.e., < 10 µm) sub-epithelial collagen layer on well-orientated sections,
7.Women of child-bearing potential have to apply during the enteric duration of the highly effective method of birth control, which is defined as those which result in alow failure rate( i. e. less than 1 % per year) when used constantly and correctly such as implants, injectables, combined oral contraceptive method, sexual abstinence or vasectomised partner. The investigator is responsible for determining whether the subject has adequate birth control for study participation. |
1.Haber firmado el consentimiento informado,
2.Hombre o mujer >/= 18 y ≤ 90 años,
3.Antecedentes de diarrea líquida no hemorrágica durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización en pacientes con colitis linfocítica de reciente diagnóstico, o antecedentes de recidiva clínica durante más de una semana antes de la aleatorización en pacientes con colitis linfocítica establecida previamente.
4.Al menos 28 deposiciones durante los últimos 7 días antes del periodo basal, de las cuales al menos 20 han sido líquidas o blandas,
5.Colonoscopia completa (o proctosigmoidoscopia) en las últimas 12 semanas antes del periodo basal,
6.Diagnóstico de colitis linfocítica histológicamente confirmado:
a. > 20 linfocitos intraepiteliales (LIE)/100 células epiteliales,
b. Signos de inflamación de la lámina propia,
c. Capa normal (es decir, < 10 µm) de colágeno subepitelial en cortes bien orientados,
7.Las mujeres fértiles deben utilizar durante todo el proceso patológico entérico un método anticonceptivo de gran eficacia, definido como un método con una tasa baja de fallos (es decir, inferior al 1 % al año) cuando se utiliza de manera constante y correcta; entre estos métodos están los implantes, los anticonceptivos inyectables, los métodos anticonceptivos orales combinados, la abstinencia sexual o tener una pareja vasectomizada. El investigador es el responsable de determinar si la paciente utiliza una forma de anticoncepción adecuada para participar en el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Evidence of infectious diarrhoea (i.e., pathogenic bacteria in stool culture or rectal biopsies),
2.Diarrhoea as a result of the presence of other symptomatic organic disease(s) of the gastrointestinal tract or endoscopic-histological findings (i.e., collagenous colitis, ulcerative colitis, ischemic colitis, radiation colitis, Crohns disease, tumours, polyps > 2 cm),
3.Celiac disease (blood tests and/or oesophagogastroduodenoscopy with histological examination to be performed),
4.Suspicion of drug-induced lymphocytic colitis,
5.History of significant bowel resection,
6.History of radiation therapy towards the abdominal or pelvic region,
7.Post-diverticulitis stenosis,
8.Known hereditary problems of galactose or fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption, sucrase-isomaltase insufficiency, Lapp lactase deficiency, or congenital lactase deficiency,
9.History of cancer in the last five years,
10.Severe co-morbidity substantially reducing life expectancy,
11.Abnormal hepatic function (ALT or ALP > 2.5 x upper limit of normal [ULN]), liver cirrhosis, or portal hypertension,
12.Abnormal renal function (Cystatin C > ULN),
13.Local intestinal infection,
14.Known established cataract,
15.Hemorrhagic diathesis,
16.Active peptic ulcer disease,
17.Asthma, diabetes mellitus, infection, osteoporosis, glaucoma, tuberculosis, or hypertension if careful medical monitoring is not ensured,
18.Any severe concomitant cardiovascular, renal, endocrine, or psychiatric disorder,
19.Known intolerance/hypersensitivity to study drugs or drugs of similar chemical structure or pharmacological profile,
20.Treatment with anti-diarrhoeals (e.g. loperamide), Boswellia serrata extract, cholestyramine. or bulking agents within the last 14 days before baseline,
21.Treatment with immunomodulators (e.g. azathioprine, 6-mercaptopurine, thioguanine or methotrexate) within 3 months before baseline,
22.Treatment with budesonide, mesalazine, steroids, or oral antibiotics within 4 weeks before baseline,
23.Treatment with ketoconazole or other CYP3A inhibitors within the last 3 weeks before baseline,
24.Doubt about the patients cooperation, e.g. because of addiction to alcohol or drugs,
25. Existing or intended pregnancy or breast-feeding,
26.Participation in another clinical trial within the last 30 days, simultaneous participation in another clinical trial, or previous participation in this trial. |
1.Signos de diarrea infecciosa (es decir, bacterias patógenas en coprocultivo o biopsias rectales),
2.Diarrea como consecuencia de la presencia de otra(s) enfermedad(es) orgánica(s) sintomática(s) del tubo digestivo o hallazgos endoscópico-histológicos (es decir, colitis colagenosa, colitis ulcerosa, colitis isquémica, colitis por radiación, enfermedad de Crohn, tumores, pólipos > 2 cm),
3.Celiaquía (determinada mediante análisis de sangre y/o esofagogastroduodenoscopia con estudio histológico),
4.Sospecha de colitis linfocítica inducida por fármacos,
5.Antecedentes de resección intestinal significativa,
6.Antecedentes de radioterapia hacia la región abdominal o pélvica,
7.Estenosis secundarias a diverticulitis,
8.Problemas hereditarios diagnosticados de intolerancia a la galactosa o a la fructosa, mala absorción de glucosa-galactosa, deficiencia de sacarasa-isomaltasa, deficiencia de lactasa Lapp o deficiencia congénita de lactasa,
9.Antecedentes de cáncer en los últimos cinco años,
10.Comorbilidad grave que disminuye considerablemente la esperanza de vida,
11.Función hepática anómala (ALT o ALP > 2,5 x límite superior de la normalidad [LSN]), cirrosis hepática o hipertensión portal,
12.Función renal anómala (Cistatina C > LSN),
13.Infección intestinal local,
14.Catarata establecida diagnosticada,
15.Diátesis hemorrágica,
16.Úlcera péptica activa,
17.Asma, diabetes mellitus, infección, osteoporosis, glaucoma, tuberculosis o hipertensión si no se garantiza una monitorización médica estrecha,
18.Cualquier trastorno cardiovascular, renal, endocrino o psiquiátrico grave concomitante,
19.Intolerancia/hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a fármacos con una estructura química o perfil farmacológico similar,
20.Tratamiento con antidiarreicos (p. ej.: loperamida), extracto de Boswellia serrata, colestiramina o agentes formadores de masa en los 14 días anteriores al periodo basal,
21.Tratamiento con inmunomoduladores (p. ej.: azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina o metotrexato) en los 3 meses anteriores al periodo basal,
22.Tratamiento con budesonida, mesalazina, esteroides o antibióticos orales en las 4 semanas anteriores al periodo basal,
23.Tratamiento con ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A en las 3 semanas anteriores al periodo basal,
24.Dudas sobre la colaboración del paciente, p. ej.: debido a su adicción al alcohol o a las drogas,
25.Embarazo o lactancia existentes o previstos,
26.Participación en otro ensayo clínico en los últimos 30 días, participación simultánea en otro ensayo clínico o participación previa en este ensayo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of clinical remission, defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 8 (LOCF) |
Tasa de remisión clínica, definida como un máximo de 21 deposiciones, de las cuales un máximo de 6 han sido líquidas en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 8 (LOCF). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patient Visit V5 after 8 weeks of treatment |
Visita del Paciente V5 después de 8 semanas de tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-blinded phase:
- Number (%) of patients with a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 2, 4, 6 and 8,
- Number (%) of patients with a maximum of 21 stools in the last 7 days prior the visit at week 2, 4, 6, 8, and 8 (LOCF),
- Number (%) of patients with a maximum of 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 2, 4, 6, 8, and 8 (LOCF),
- Number (%) of patients with baseline mean of > 3 stools/day, who have a mean of ≤ 3 stools/day AND a reduction of at least 1 stool from baseline in the last 7 days prior the visit at week 2, 4, 6, 6 (LOCF), 8, and 8 (LOCF),
- Times to resolution of symptoms defined as the first of 7 consecutive days with:
o ≤3 stools/day on average, or
o < 1 watery stool/day on average, or
o ≤3 stools/day on average, thereof < 1 watery stool/day on average
- Impact on stool consistency (watery/soft/solid),
- Impact on abdominal pain,
- Impact on patients general well-being,
- Proportion of patients being in histological remission at week 8 (LOCF) defined as ≤ 20 IELs/100 epithelial cells AND a reduction in lamina propria inflammation,
- Proportion of patients with histological improvement at week 8 (LOCF) defined as a reduction of more than 50% of the number of IELs/100 epithelial cells compared to baseline and/or a reduction in lamina propria inflammation,
- Proportion of patients with histological non-response (no significant change in IEL numbers, no change in lamina propria inflammation) at week 8 (LOCF),
- Changes from baseline in histological parameters,
- Severity of diarrhoea,
- Number of days with diarrhoea (> 3 stools/day) in each week,
- Number of days in each week with watery, soft, soft or solid, or solid stool consistency, respectively,
- Average frequency of stools/day in each week,
- Quality of life (by GIQLI, SHS)
- Physicians Global Assessment (PGA).
Open-label phase:
- Number (%) of primary non-responders experiencing clinical remission, defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 4 (LOCF) of the open-label phase,
- Number (%) of patients with clinical relapse experiencing clinical remission, defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 4 (LOCF) of the open-label phase,
- Quality of life (by GIQLI, SHS).
Telephone-based follow-up phase:
- Number (%) of primary responders maintaining clinical remission at wk 16, 24 and 24 (LOCF), with remission defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit,
- Number (%) of primary responders who experienced a relapse at wk 16, 24, and 24 (LOCF), defined as having at least 28 stools within the last 7 days prior to the visit, thereof at least 20 watery/soft stools,
- Time to relapse,
- Time to failure (relapse, not anymore in remission, or withdrawal due to lack of efficacy or adverse drug reaction),
- Time to withdrawal,
- Time in study
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Fase de enmascaramiento doble:
- Número (%) de pacientes con un máximo de 21 deposiciones, de las cuales un máximo de 6 han sido líquidas en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 2, 4, 6 y 8,
- Número (%) de pacientes con un máximo de 21 deposiciones en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 2, 4, 6, 8 y 8 (LOCF),
- Número (%) de pacientes con un máximo de 6 deposiciones líquidas en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 2, 4, 6, 8, y 8 (LOCF),
- Número (%) de pacientes con una media basal de > 3 deposiciones/día, que tienen una media de ≤ 3 deposiciones/día Y una reducción de al menos 1 deposición con respecto al periodo basal en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 2, 4, 6, 6 (LOCF), 8 y 8 (LOCF),
- Tiempo hasta la resolución de los síntomas definida como los primeros 7 días consecutivos con:
o ≤ 3 deposiciones/día por término medio, o
o < 1 deposición líquida/día por término medio, o
o ≤3 deposiciones/día por término medio, de las cuales < 1 deposición líquida/día por término medio
- Impacto en la consistencia de las heces (líquidas/blandas/sólidas),
- Impacto en el dolor abdominal,
- Impacto en el bienestar general del paciente,
- Porcentaje de pacientes en remisión histológica en la semana 8 (LOCF), definida como ≤ 20 LIE/100 células epiteliales Y una reducción de la inflamación de la lámina propia,
- Porcentaje de pacientes con mejoría histológica en la semana 8 (LOCF), definida como una reducción superior al 50 % en el número de LIE/100 células epiteliales en comparación con el periodo basal y/o una reducción de la inflamación de la lámina propia,
- Porcentaje de pacientes con ausencia de respuesta histológica (sin cambios significativos en los recuentos de LIE, sin cambios en la inflamación de la lámina propia) en la semana 8 (LOCF),
- Cambios respecto al periodo basal en los parámetros histológicos,
- Intensidad de la diarrea,
- Número de días con diarrea (> 3 deposiciones/día) en cada semana,
- Número de días en cada semana con consistencia de las heces líquida, blanda, blanda o sólida o sólida, respectivamente,
- Frecuencia media de deposiciones/día en cada semana,
- Calidad de vida (según GIQLI, SHS)
- Evaluación global por el médico (PGA).
Fase abierta:
- Número (%) de pacientes sin respuesta primaria que experimentan remisión clínica, definida como un máximo de 21 deposiciones, de las que un máximo de 6 han sido líquidas en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 4 (LOCF) de la fase abierta,
- Número (%) de pacientes con recidiva clínica que experimentan remisión clínica, definida como un máximo de 21 deposiciones, de las cuales un máximo de 6 han sido líquidas en los últimos 7 días anteriores a la visita de la semana 4 (LOCF) de la fase abierta,
- Calidad de vida (según GIQLI, SHS).
Fase de seguimiento por teléfono:
- Número (%) de pacientes con respuesta primaria que mantienen la remisión clínica en las semanas 16, 24 y 24 (LOCF), definiéndose la remisión como un máximo de 21 deposiciones, de las cuales un máximo de 6 han sido líquidas en los últimos 7 días antes de la visita,
- Número (%) de pacientes con respuesta primaria que experimentaron una recidiva en las semanas 16, 24 y 24 (LOCF), definida como al menos 28 deposiciones en los últimos 7 días antes de la visita, de las cuales al menos 20 fueron líquidas/blandas,
- Tiempo hasta la recidiva,
- Tiempo hasta el fracaso (recidiva, ya no experimenta remisión, o retirada debido a falta de eficacia o reacción adversa al fármaco),
- Tiempo hasta la retirada,
- Tiempo en el estudio.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each visit |
En cada visita |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
doble enmascaramiento |
double-dummy |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Ambos MP deben ser comparados con el placebo |
Both MP are to be compared to placebo |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study end is defined as ?last patient out? (LPO) |
El fin del estudio se define como "last patient out" (LPO) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |