| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Induction of remission in lymphocytic colitis |
| Induzione della remissione nella colite linfocitica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Improvement of the symptoms of lymphocytic colitis |
| Miglioramento dei sintomi di colite linfocitica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Therapeutic techniques [E02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025268 |
| E.1.2 | Term | Lymphocytic colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the trial is to compare the efficacy of 9 mg budesonide/day and 3 g mesalazine/day compared to placebo for the induction of remission in lymphocytic colitis |
| Valutare l'efficacia di 9 mg di budesonide/giorno e 3 g di mesalazina/giorno rispetto al placebo nell'induzione della remissione della colite linfocitica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the efficacy of 3 g mesalazine/day vs. 9 mg budesonide/day for the induction of remission in lymphocytic colitis,
- To study safety and tolerability of 9 mg budesonide/day and 3 g mesalazine/day vs. placebo in the form of adverse events and laboratory parameters,
- To assess patients quality of life |
•Comparare l'efficacia di 3 g di mesalazina/giorno vs. 9 mg di budesonide/giorno nell'induzione della remissione della colite linfocitica
•Studiare la sicurezza e la tollerabilità di 9 mg di budesonide/giorno e 3 g di mesalazina/giorno vs. placebo sotto forma di eventi avversi e di parametri di laboratorio
•Determinare la qualità della vita del paziente
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed informed consent,
2.Man or woman >/= 18 years to ≤ 90 years,
3.History of non-bloody, watery diarrhoea for at least 12 weeks prior randomisation in patients with newly diagnosed lymphocytic colitis, or history of clinical relapse for more than 1 week prior randomisation in
patients with previously established lymphocytic colitis,
4.At least 28 stools within the last 7 days prior to baseline, thereof at least 20 watery/soft stools,
5.Complete colonoscopy (or proctosigmoidoscopy) within the last 12 weeks before screening,
6.Histologically confirmed diagnosis of lymphocytic colitis:
a. > 20 intraepithelial lymphocytes (IELs)/100 epithelial cells,
b. Signs of inflammation of the lamina propria,
c. Normal (i.e., < 10 μm) sub-epithelial collagen layer on well-orientated sections,
7.Women of child-bearing potential have to apply during the enteric duration of the highly effective method of birth control, which is defined
as those which result in alow failure rate( i. e. less than 1 % per year) when used constantly and correctly such as implants, injectables,
combined oral contraceptive method, sexual abstinence or vasectomised partner. The investigator is responsible for determining whether the subject has adequate birth control for study participation. |
1. Consenso informato firmato
2. Uomini o donne >/= 18 ≤ 90 anni d'età
3. Storia di diarrea non sanguinolenta, acquosa da almeno 12 settimane prima della randomizzazione in pazienti con colite linfocitica di nuova diagnosi, o storia di recidiva clinica per oltre 1 settimana prima della randomizzazione in pazienti con colite linfocitica precedentemente accertata
4. Almeno 28 evacuazioni negli ultimi 7 giorni prima del basale, di cui almeno 20 con feci acquose/molli
5. Colonscopia completa (o proctosigmoidoscopia) nelle 12 settimane precedenti il basale
6. Diagnosi confermata all'esame istologico di colite linfocitica:
a. > 20 linfociti intraepiteliali (IEL)/100 cellule epiteliali
b. Segni di infiammazione della lamina propria
c. Normale (cioè < 10 µm) strato collagenoso sottoepiteliale su sezioni ben orientate
7. Le donne in età fertile devono utilizzare durante tutto lo studio un metodo molto efficace di contraccezione, definito come un metodo che dia luogo a un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) quando utilizzato costantemente e correttamente, quali i metodi contraccettivi impiantati, iniettabili, orali combinati, l'astinenza sessuale, o la vasectomia del partner. Spetta allo sperimentatore decidere se il soggetto usi un metodo contraccettivo adeguato per la partecipazione allo studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Evidence of infectious diarrhoea (i.e., pathogenic bacteria in stool culture or rectal biopsies),
2.Diarrhoea as a result of the presence of other symptomatic organic disease(s) of the gastrointestinal tract or endoscopic-histological
findings (i.e., collagenous colitis, ulcerative colitis, ischemic colitis, radiation colitis, Crohns disease, tumours, polyps > 2 cm),
3.Celiac disease (blood tests and/or oesophagogastroduodenoscopy with
histological examination to be performed),
4.Suspicion of drug-induced lymphocytic colitis,
5.History of significant bowel resection,
6.History of radiation therapy towards the abdominal or pelvic region,
7.Post-diverticulitis stenosis,
8.Known hereditary problems of galactose or fructose intolerance,glucose-galactose malabsorption, sucrase-isomaltase insufficiency, Lapp lactase deficiency, or congenital lactase deficiency,
9.History of cancer in the last five years,
10.Severe co-morbidity substantially reducing life expectancy,
11.Abnormal hepatic function (ALT or ALP > 2.5 x upper limit of normal [ULN]), liver cirrhosis, or portal hypertension,
12.Abnormal renal function (Cystatin C > ULN),
13.Local intestinal infection,
14.Known established cataract,
15.Hemorrhagic diathesis,
16.Active peptic ulcer disease,
17.Asthma, diabetes mellitus, infection, osteoporosis, glaucoma, tuberculosis, or hypertension if careful medical monitoring is not
ensured,
18.Any severe concomitant cardiovascular, renal, endocrine, or psychiatric disorder,
19.Known intolerance/hypersensitivity to study drugs or drugs of similar chemical structure or pharmacological profile,
20.Treatment with anti-diarrhoeals (e.g. loperamide), Boswellia serrata extract, cholestyramine. or bulking agents within the last 14 days before baseline,
21.Treatment with immunomodulators (e.g. azathioprine, 6-mercaptopurine, thioguanine or methotrexate) within 3 months before baseline,
22.Treatment with budesonide, mesalazine, steroids, or oral antibiotics within 4 weeks before baseline,
23.Treatment with ketoconazole or other CYP3A inhibitors within the last 3 weeks before baseline,
24.Doubt about the patients cooperation, e.g. because of addiction to alcohol or drugs,
25. Existing or intended pregnancy or breast-feeding,
26.Participation in another clinical trial within the last 30 days, simultaneous participation in another clinical trial, or previous participation in this trial. |
1. Evidenza di diarrea infettiva (cioè batteri patogeni alla coltura delle feci o alle biopsie rettali)
2. Diarrea causata dalla presenza di altre malattie organiche sintomatiche del tratto gastrointestinale o dati endoscopici/istologici (cioè colite collagenosa, colite ulcerativa, colite ischemica, colite da radiazioni, malattia di Crohn, tumori, polipi > 2 cm)
3. Malattia celiaca (da effettuare test ematici e/o esofago-gastroduodenoscopia con esame istologico)
4. Sospetto di colite linfocitica indotta da farmaci
5. Storia di resezione intestinale significativa
6. Storia di radioterapia della regione addominale o pelvica
7. Stenosi post-diverticolite
8. Problemi ereditari noti di intolleranza al galattosio o al fruttosio, malassorbimento di glucosio/galattosio, insufficienza di saccarosio-isomaltasi, deficienza di Lapp lattasi o di lattasi congenita
9. Storia di cancro negli ultimi 5 anni
10. Severa co-morbilità cheriduce sostanzialmente l'aspettativa di vita
11. Anomala funzione epatica (ALT o ALP > 2,5 x limite superiore della norma [ULN]), cirrosi epatica o ipertensione portale
12. Anomala funzione renale (cistatina C > ULN)
13. Infezione intestinale locale
14. Cataratta nota accertata
15. Diatesi emorragica
16. Malattia da ulcera peptica attiva
17. Asma, diabete mellito, infezione, osteoporosi, glaucoma, tubercolosi o ipertensione arteriosa se non è garantito un accurato monitoraggio medico
18. Qualsiasi disturbo severo concomitante cardiovascolare, renale, endocrino o psichiatrico
19. Intolleranza/ipersensibilità nota ai medicamenti dello studio o a medicamenti di struttura chimica o di profilo farmacologico simile
20. Trattamento con medicamenti antidiarroici (es. loperamide), estratto di Boswellia serrata, colestiramina o agenti volumizzanti nei 14 giorni precedenti il basale
21. Trattamento con immunomodulatori (es. azatioprina, 6-mercaptopurina, tioguanina o metotrexate) nei tre mesi prima del basale
22. Trattamento con budesonide, mesalazina, steroidi o antibiotici orali nelle 4 settimane precedenti il basale
23. Trattamento con ketoconazolo o altri inibitori del CYP3A nelle 3 settimane precedenti il basale
24. Dubbi sulla cooperazione del paziente, ad esempio a causa di alcolismo o tossicomania
25. Presenza o desiderio di gravidanza o di allattamento
26. Partecipazione a un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni, partecipazione contemporanea a un altro studio clinico o precedente partecipazione a questo studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of clinical remission, defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 8 (LOCF) |
| Tasso di remissione clinica, definita come un massimo di 21 evacuazioni, di cui non più di 6 con feci acquose nei 7 giorni precedenti la visita alla settimana 8 (LOCF). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-blinded phase:
% of patients with a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit
% of patients with a maximum of 21 stools in the last 7 days prior the visit
% of patients with a maximum of 6 watery stools in the last 7 days prior the visit
% of patients with baseline mean of > 3 stools/day, who have a mean of 3 stools/day AND a reduction of at least 1 stool from baseline in the last 7 days prior the visit
Times to resolution of symptoms defined as the first of 7 consecutive days with:
3 stools/day on average, or
< 1 watery stool/day on average, or
3 stools/day on average, thereof < 1 watery stool/day on average
Impact on stool consistency (watery/soft/solid)
Impact on abdominal pain
Impact on patient’s general well-being
Proportion of patients being in histological remission at week 8 (LOCF) defined as 20 IELs/100 epithelial cells AND a reduction in lamina propria inflammation
Proportion of patients with histological improvement at week 8 (LOCF) defined as a reduction of more than 50% of the number of IELs/100 epithelial cells compared to baseline and/or a reduction in lamina propria inflammation
Proportion of patients with histological non-response (no significant change in IEL numbers, no change in lamina propria inflammation) at week 8 (LOCF)
Changes from baseline in histological parameters
Severity of diarrhoea
Number of days with diarrhoea (> 3 stools/day) in each week
Number of days in each week with watery, soft, soft or solid, or solid stool consistency, respectively
Average frequency of stools/day in each week
Quality of life (by GIQLI, SHS)
Physician’s Global Assessment (PGA)
Open-label phase:
% of primary non-responders experiencing clinical remission, defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 4 (LOCF) of the open-label phase,
% of patients with clinical relapse experiencing clinical remission, defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit at week 4 (LOCF) of the open-label phase
Quality of life GIQLI, SHS
Telephone-based follow-up phase:
% of primary responders maintaining clinical remission at wk 16, 24 and 24 (LOCF), with remission defined as a maximum of 21 stools, thereof not more than 6 watery stools in the last 7 days prior the visit
% of primary responders who experienced a relapse at wk 16, 24, and 24 (LOCF), defined as having at least 28 stools within the last 7 days prior to the visit, thereof at least 20 watery/soft stools
Time to relapse
Time to failure (relapse, not anymore in remission, or withdrawal due to lack of efficacy or adverse drug reaction)
Time to withdrawal
Time in study |
Fase in doppio cieco
% di pazienti con un massimo di 21 evacuazioni, di cui non più di 6 con feci acquose nei 7 giorni precedenti la visita
% di pazienti con un massimo di 21 evacuazioni nei 7 giorni precedenti la visita
% di pazienti con un massimo di 6 evacuazioni con feci acquose nei 7 giorni precedenti la visita
% di pazienti con una media al basale di > 3 evacuazioni/giorno, che abbiano una media di 3 evacuazioni/giorno e una riduzione di almeno 1 evacuazione rispetto al basale nei 7 giorni precedenti la visita
Tempo alla risoluzione dei sintomi, definita come il primo di 7 giorni consecutivi con:
3 evacuazioni/giorno in media, o
< 1 evacuazione di feci acquose/giorno in media, o
3 evacuazioni/giorno in media, di cui < 1 evacuazione di feci acquose/giorno in media
Impatto sulla consistenza delle feci: acquose/molli/solide
Impatto sul dolore addominale
Impatto sul benessere generale del paziente
% di pazienti in remissione istologica alla settimana 8 LOCF definita come 20 IEL/100 cellule epiteliali E una riduzione dell'infiammazione della lamina propria
% di pazienti con miglioramento istologico alla settimana 8 LOCF definito come una riduzione di oltre il 50% del numero di IEL/100 cellule epiteliali rispetto al basale e/o una riduzione dell'infiammazione della lamina propria
% di pazienti con mancata risposta istologica alla settimana 8 LOCF
Variazioni rispetto al basale dei parametri istologici
Severità della diarrea
Numero di giorni con diarrea (> 3 evacuazioni/giorno) in ciascuna settimana,
Numero di giorni in ciascuna settimana rispettivamente con feci acquose, molli, molli o solide, o solide
Frequenza media delle evacuazioni/giorno in ciascuna settimana
Qualità della vita: GIQLI, SHS
Valutazione globale del medico
Fase in aperto
% di non responder primari con remissione clinica, definita come un massimo di 21 evacuazioni, di cui non più di 6 con feci acquose nei 7 giorni precedenti la visita alla settimana 4 LOCF della fase in aperto
% di pazienti con recidiva clinica in cui compare remissione clinica, definita come un massimo di 21 evacuazioni, di cui non più di 6 con feci acquose nei 7 giorni precedenti la visita alla settimana 4 LOCF della fase in aperto
Qualità della vita: GIQLI, SHS
Fase di follow-up telefonico
% di responder primari che mantengano la remissione clinica alle settimane 16, 24 e 24 LOCF, con remissione definita come un massimo di 21 evacuazioni, di cui non più di 6 con feci acquose nei 7 giorni precedenti la visita
% di responder primari che abbiano una recidiva alle settimane 16, 24 e 24 LOCF, definita come un massimo di 28 evacuazioni nei 7 giorni precedenti la visita, almeno 20 con feci acquose/molli
Tempo alla recidiva
Tempo al fallimento (recidiva, non più in remissione o ritiro dovuto a mancata efficacia o a reazione avversa al medicamento)
Tempo al ritiro
Tempo nello studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| during all the study |
| per tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| doppia simulazione |
| double-dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Entrambi gli IMP sono comparati con il placebo |
| Both IMP are compared with the placebo |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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