Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2008-006054-17
Sponsor's Protocol Code Number:	AC-055B201
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2009-04-01
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2008-006054-17

A.3

Full title of the trial

Estudio multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Macitentan en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática.

A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter, parallel group study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of macitentan in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

MUSIC

A.4.1

Sponsor's protocol code number

AC-055B201

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Information not present in EudraCT

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Actelion Pharmaceuticals Ltd.
B.1.3.4	Country	Switzerland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Macitentan
D.3.2	Product code	ACT-064992
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Macitentan
D.3.9.1	CAS number	441798-33-0
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	10
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Macitentan en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática.

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	9.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10021240
E.1.2	Term	Idiopathic pulmonary fibrosis

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Demostrar que macitentan modifica positivamente la capacidad vital forzada (FVC) en comparación con placebo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

E.2.2

Secondary objectives of the trial

• Evaluar el efecto de macitentan en el tiempo hasta el empeoramiento de la enfermedad o el fallecimiento en pacientes con IPF.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de macitentan en esta población de pacientes.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Firma del consentimiento informado.
2. Hombres o mujeres mayores de 18 años (las mujeres con potencial reproductivo deberán utilizar un método anticonceptivo fiable).
3. Diagnóstico de IPF en los 3 años anteriores a la aleatorización, comprobado según los criterios de la conferencia de consenso de la American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS), con una biopsia pulmonar quirúrgica.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Enfermedad pulmonar intersticial debida a condiciones distintas a la IPF.
2. Presencia de reticulado en panal de abeja (HC) extenso en el escáner Basal de tomografía computerizada de alta resolución (HRCT) realizado en los 3 meses previos a la aleatorización.
No se permitirá la inclusión del paciente en el estudio si el HC ocupa más del 5% del parénquima en 3 o más de las 6 zonas (es decir, pulmón derecho e izquierdo observado al nivel de la carina traqueal, venas pulmonares inferiores y 1 cm por encima de la cúpula diafragmática) independientemente de si la invasión es uni o bilateral.
3. Enfermedad concomitante grave que limite la esperanza de vida a menos de un año
4. Enfermedad pulmonar restrictiva severa: con capacidad vital forzada (FVC) <50% de la teórica, o menor de 1,2 litros.
5. Capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) <30% de la teórica.
6. Volumen residual 120% del teórico.
7. Enfermedad pulmonar obstructiva con volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1/FVC) < 0.70.
8. Mejoría mantenida documentada en pacientes con IPF hasta 12 meses previos a la aleatorización con o sin tratamiento específico para la IPF.
9. Infección pulmonar o del tracto respiratorio alto reciente (hasta 4 semanas previas a la aleatorización).
10. Empeoramiento agudo o crónico (diferente a la disnea) que limita la capacidad de cumplir con los requerimientos del estudio (ej. Pruebas de función pulmonar, PFTs).
11. Insuficiencia cardíaca crónica de clase III/IV de la NYHA, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <25%.
12. Alteración hepática moderada a severa, es decir, Clase B o C de Child-Pugh.
13. Aclaramiento de creatinina estimado < 30 mL/min.
14. ALT/SGPT y/o AST/SGOT séricas >1,5 veces el límite superior de los rangos normales (ULN).
15. Hemoglobina < 75% del límite inferior de los rangos normales.
16. Presión arterial sistólica < 100 mmHg.
17. Embarazo o lactancia.
18. Dependencia actual de drogas o alcohol.
19. Tratamiento crónico con los siguientes fármacos (en las 4 semanas previas a la aleatorización):
- Corticoides orales (>20 mg/día de prednisona o equivalente).
- Inmunosupresores o fármacos citotóxicos incluyendo ciclofosfamida y azatioprina.
- Fármacos antifibróticos incluyendo pirfenidona, D-penicilamina, colchicina, bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF), imatinib, e interferón .
- Uso crónico de N-acetilcisteína prescrito para IPF (>600 mg/día).
20. Anticoagulantes orales diferentes de los indicados para una enfermedad trombótica venosa o arterial en las 4 semanas previas a la aleatorización.
21. Tratamiento con antagonistas del receptor de la endotelina (ERAs) en las 4 semanas previas a la aleatorización.
22. Participación previa en el estudio BUILD 3 (Bosentan Use in Interstitial Lung Disease) en los 6 meses previos a la aleatorización.
23. Tratamiento sistémico en las 4 semanas previas a la alatorización con ciclosporina A o tacrolimus, everolimus, sirolimus (calcineurina o inhibidores de los objetivos de la rapamicina en mamíferos [mTOR] ).
24. Tratamiento con inductores del citocromo P450 3A (CYP3A) en las 4 semanas previas a la aleatorización.
25. Hipersensibilidad conocida a fármacos de la misma clase que el fármaco del estudio, a alguno de sus excipientes.
26. Tratamiento programado, o tratamiento con otro fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Objetivo principal
Modificación de la FVC desde el momento basal hasta el final del Periodo 1.
Se espera detectar una diferencia media respecto al grupo placebo de al menos 0,1 litros. Este parámetro se espera que se distribuya de forma normal con una desviación estándar de 0,2 litros.

Objetivo secundario
Tiempo hasta la aparición de un empeoramiento de la enfermedad o fallecimiento hasta la EOS.
El empeoramiento de la enfermedad se define como (i) empeoramiento de las PFTs o (ii) descompensación respiratoria aguda de la IPF.
(i) El empeoramiento de las PFTs (confirmadas por dos pruebas, separadas al menos 4 semanas), se define con la ocurrencia de los dos criterios siguientes:
 Descenso en comparación con el valor basal 10% de la FVC (en valores absolutos, ej. Litros),
y
 Descenso en comparación con el valor basal 15% en DLCO (en valores absolutos, ej. mLmmHg-1min-1)

Si un paciente no consigue completar las PFTs en una visita planificada debido al empeoramiento de la IPF se considerará que tiene un empeoramiento de las PFTs si este hecho no lo invalidan los resultados de las pruebas que se realicen en la visita de seguimiento y en ausencia de una causa intercurrente identificada (infección pulmonar).
(ii) La descompensación respiratoria aguda de la IPF se define como:
Un deterioro rápido e inexplicable del estado del paciente, en el periodo de 4 semanas con un aumento de la dificultad respiratoria que requiere suplemento de oxígeno  5 litros/min, para mantener una SaO2  90% o una PaO2 55 mmHg (a nivel del mar) o de 50 mmHg (elevada altitud).

Una exacerbación aguda documentada de la IPF será considerada como un evento, independientemente de los resultados de cualquier PFTs en el seguimiento o su resultado fatal.
Los pacientes que son trasplantados (sin un empeoramiento anterior de la enfermedad documentado), o que retiran su consentimiento, o bien aquellos que se pierden para su seguimiento antes de la EOS, serán considerados como datos censurados.

Objetivos exploratorios
• Tiempo hasta el fallecimiento (por todas las causas) hasta la EOS.
• Tiempo hasta la aparición de un empeoramiento de la enfermedad hasta la EOS.
• Aparición de empeoramiento de la enfermedad o fallecimiento al final del Periodo 1.
• Índice de disnea transitorio (TDI) al final del Periodo 1 y en la visita EOS.
• Mejoría en TDI en al menos 1 unidad al final del Periodo 1 y en el EOS.
• Modificación desde la situación basal hasta los 4 meses, 8 meses, final del Periodo 1, EOT, y EOS en las PFTs (FEV1, FVC, DLCO).
• Modificación desde la situación basal hasta el Mes 4, fin del periodo 1, EOT, y EOS en la calidad de vida evaluada mediante el cuestionario abreviado (SF-36) en sus dominios individuales y el resumen de las puntuaciones.
• Modificación desde la situación basal hasta el Mes 4, fin del Periodo 1, EOT, y EOS en el Índice fisiológico compuesto (CPI).

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

Information not present in EudraCT

E.7.1.2

Bioequivalence study

Information not present in EudraCT

E.7.1.3

Other

Information not present in EudraCT

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

El EOS tendrá lugar cuando el último paciente aleatorizado, que no haya abandonado prematuramente el estudio, haya completado el Periodo 1 más 1 año

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

Information not present in EudraCT

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

Information not present in EudraCT

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

Information not present in EudraCT

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

Information not present in EudraCT

F.1.1.5

Children (2-11years)

Information not present in EudraCT

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

Information not present in EudraCT

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

F.4.2.2

In the whole clinical trial

156

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

A aquellos pacientes en los que se finalice el estudio según lo programado y para los que el tratamiento con macitentan pudiera ser beneficioso, se considerará ofrecerles participar en un estudio de extensión abierto (independiente de este protocolo)

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2009-05-20

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2009-05-08

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2011-06-30

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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