Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-blind, Placebo Controlled, Multicenter Phase III Trial of Bevacizumab, Temozolomide and Radiotherapy, Followed by Bevacizumab and Temozolomide Versus Placebo, Temozolomide and Radiotherapy Followed by Placebo and Temozolomide in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma
Summary
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EudraCT number |
2008-006146-26 |
Trial protocol |
FR PT DE GB BE ES HU NL SE DK IT GR |
Global end of trial date |
08 Sep 2015
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
10 Sep 2017
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First version publication date |
15 Mar 2015
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Other versions |
v1 (removed from public view) , v2 |
Version creation reason |
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Summary report(s) |
BO21990 CTg receipt |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BO21990
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00943826 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, Roche Trial Information Hotline, 41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, Roche Trial Information Hotline, 41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Sep 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Sep 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
• To demonstrate the superiority in overall survival (OS) when bevacizumab is added to temozolomide with radiotherapy followed by temozolomide for the treatment of subjects with newly diagnosed glioblastoma • To demonstrate the superiority in progression-free survival (PFS) (using adapted MacDonald criteria) when bevacizumab is added to temozolomide with radiotherapy followed by temozolomide for the treatment of subjects with newly diagnosed glioblastoma
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the principles of the “Declaration of Helsinki” and Good Clinical Practice (GCP), or with the laws and regulations of the country in which the research was conducted, whichever afforded the greater protection to the subject. The protocol and its amendments were approved by Independent Ethics Committees/Institutional review boards and written informed consent was obtained from each subject participating in the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 May 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
31 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 61
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 95
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 145
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 56
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 53
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Worldwide total number of subjects |
921
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EEA total number of subjects |
575
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
721
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From 65 to 84 years |
200
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1087 subjects were screened, out of which 921 subjects were randomized to the study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Concurrent Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Bevacizumab + RT + Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy (RT) in daily fractions of 2 Gray (Gy) given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 milligrams per square meter (mg/m^2) daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects received bevacizumab IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Arm title
|
Placebo + RT + Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Period 2
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Period 2 title |
Maintenance Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Bevacizumab + RT + Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects received bevacizumab IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Arm title
|
Placebo + RT+Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Some who completed previous period had discontinued, progressed, or died prior to this period. |
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Period 3
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Period 3 title |
Monotherapy Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Bevacizumab + RT + Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects received bevacizumab IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Arm title
|
Placebo + RT + Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Some who completed previous period had discontinued, progressed, or died prior to this period. |
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Period 4
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Period 4 title |
After Primary Overall Survival Analysis
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bevacizumab + RT + Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects received bevacizumab IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Arm title
|
Placebo + RT+Temozolomide | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
In the Concurrent Phase subjects placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Some who completed previous period had discontinued, progressed, or died prior to this period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy (RT) in daily fractions of 2 Gray (Gy) given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 milligrams per square meter (mg/m^2) daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + RT + Temozolomide
|
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy (RT) in daily fractions of 2 Gray (Gy) given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 milligrams per square meter (mg/m^2) daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Placebo + RT + Temozolomide
|
||
Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
|
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Placebo + RT+Temozolomide
|
||
Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
|
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Placebo + RT + Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Placebo + RT+Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||
Subject analysis set title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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Subject analysis set title |
Placebo + RT + Temozolomide
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity.
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End point title |
Co-Primary: Progression-free Survival (PFS) as Assessed by Investigator | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as time from randomization to disease progression (PD) or death. PD was assessed using adapted Macdonald response criteria (modified World Health Organization [WHO] criteria) based on 3 components:radiological tumor assessments using Magnetic Resonance Imaging [MRI] scans,neurological assessment and changes in corticosteroid use. PD is assessed as greater than or equal to (>=) 25% increase in sum of products of the longest diameters of all index lesions(enhancing,measurable) compared with the smallest recorded sum (nadir); or unequivocal PD of existing non-index lesions (non-enhancing and enhancing,non-measurable); or unequivocal appearance of new lesions); or neurological worsening (if corticosteroid dose is stable or increased) compared to neurological evaluation at previous disease assessment with no need for a confirmatory scan. Participants without a PFS event were censored at last disease assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomization until PFS Event [Until data cutoff= 31 March 2012 (up to 31.4 months)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + RT + Temozolomide v Placebo + RT + Temozolomide
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Number of subjects included in analysis |
921
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.64
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.55 | ||||||||||||
upper limit |
0.74 | ||||||||||||
Notes [1] - Stratified by Region and Recursive partitioning analysis (RPA) Class |
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End point title |
Co-Primary: Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Intent to treat population.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomization until OS Event [Until data cutoff= 28 February 2013 (up to 42.2 months )]
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + RT + Temozolomide v Bevacizumab + RT + Temozolomide
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Number of subjects included in analysis |
921
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0987 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.88
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.76 | ||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||
Notes [2] - Stratified by Region and RPA Class |
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End point title |
PFS as Assessed by an Independent Review Facility | ||||||||||||
End point description |
An Independent Review Facility reviewed the MRI scans used by investigator to evaluate radiological tumor response. PFS is defined as time from randomization to PD or death. PD was assessed using adapted Macdonald response (modified WHO) criteria based on 3 components: radiological tumor assessments using MRI scans, neurological assessment and changes in corticosteroid use. PD is assessed as >=25% increase in sum of products of the longest diameters of all index lesions (enhancing,measurable) compared with the smallest recorded sum (nadir); or unequivocal PD of existing non-index lesions (non-enhancing and enhancing, non-measurable); or unequivocal appearance of new lesions); or neurological worsening (if corticosteroid dose is stable or increased) compared to neurological evaluation at previous disease assessment with no need for a confirmatory scan. Participants without a PFS event were censored at last disease assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until PFS Event (Until data cutoff= 31 March 2012 [up to 29.5 months])
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Statistical analysis title |
PFS as Assessed by an Independent Review Facility | ||||||||||||
Comparison groups |
Bevacizumab + RT + Temozolomide v Placebo + RT + Temozolomide
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Number of subjects included in analysis |
921
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.53 | ||||||||||||
upper limit |
0.71 | ||||||||||||
Notes [3] - Stratified by Region and RPA Class |
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End point title |
Kaplan-Meier (KM) Estimate of One Year Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
KM estimate of one year overall survival (probability to survive for at least 1 year) was reported. Corresponding 95% confidence interval (CI) was calculated using Greenwood’s formula. Intent to treat (ITT) population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until Overall Survival Event (Until data cutoff= 28 February 2013 [up to 42.2 months])
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Kaplan-Meier (KM) Estimate of Two Year Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
KM estimate of two year overall survival was reported (probability to survive for at least 2 years). Corresponding 95% CI was calculated using Greenwood’s formula. Intent to treat population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until Overall Survival Event (Until data cutoff= 28 February 2013 [up to 42.2 months])
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Stable/Improved Health Related Quality of Life (HRQoL) Using the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Scales (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) Supplemented by a Brain Cancer Module 20 (BN20) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30,BN20 questionnaires were used during PFS time.EORTC QLQ-C30:30-item questionnaire in 5 functional scales(physical,role,emotional,cognitive,social),3 symptoms scales,6 item measures and global health status/QoL scale.Items rated:1=not at all to 4=very much.Global health status/QoL items were rated:1=very poor to 7=excellent.The BN20:20 questions in 4 scales(future uncertainty,visual disorder,motor dysfunction,communication deficit)and 7 single-item measures rated as:1=not at all to 4=very much.All scores and single-items to a 0 to 100 scale were standardized.Stable HRQoL:Change from baseline within 10 points.Improved HRQoL:Increase of at least 10 points for functioning/global health status or decrease of at least 10 points for symptom.PFS:time from randomization to PD or death.PD:>=25% rise in SPD of longest diameters of all index lesions;or unequivocal progression of existing non-index lesions;or unequivocal 1 or more new lesions;or neurologically worsened.ITT population
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until PFS Event [Until data cutoff= 31 March 2012 (up to 31.4 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Non-Serious Adverse Events (non-SAEs), SAEs and Death | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE was any unfavorable and unintended sign,symptom,or disease associated with the use of the study drug,whether or not considered related to the study drug.Preexisting conditions that worsened during the study were reported as AEs.SAE is any experience that suggests a significant hazard,contraindication,side effect or precaution that:results in death,is life-threatening,required in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization,results in persistent or significant disability/incapacity,is a congenital anomaly/birth defect or is medically significant.Non-SAE included all AEs except SAE(non-SAE =all AE-SAEs).Safety Population:all randomized participants who received study treatment(10 participants did not receive at least 1 dose of study treatment and were excluded,4 in Placebo & 6 in Bevacizumab.9 participants randomized to the Placebo+RT+Temozolomide arm incorrectly received at least 1 dose of bevacizumab and were added to the Bevacizumab+RT+Temozolomide arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization until Overall Survival Event (Until data cutoff= 28 February 2013 [up to 44.4 months])
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Randomization until Overall Survival Event (Until data cutoff= 28 February 2013 [up to 44.4 months])
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population. Ten participants did not receive at least one dose of study treatment and were therefore excluded, 4 in Placebo and 6 in Bevacizumab. Nine participants randomized to the Placebo+RT+Temozolomide arm incorrectly received at least 1 dose of bevacizumab and were added to the Bevacizumab+RT+Temozolomide arm for Safety.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + RT+Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received radiotherapy in daily fractions of 2 Gy given 5 days per week for 6.1 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and placebo IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of placebo IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received placebo IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab + RT + Temozolomide
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Reporting group description |
In the Concurrent Phase subjects received RT in daily fractions of 2 Gy given 5 days per weeks for 6.1 weeks (for a total of 60 Gy) and temozolomide 75 mg/m^2 daily from the first day to the last day of radiotherapy (for a maximum of 49 days in case of delay to the end of radiation therapy) and bevacizumab (Avastin) 10 mg/kg IV every 2 weeks for 6 weeks. There was a 4 week treatment break. Subjects then entered the Maintenance Phase where they received six 28-day cycle of bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks and temozolomide 150 to 200 mg/m^2 daily in the first 5 days of each cycle. The subjects then entered the Monotherapy Phase where they received bevacizumab 15 mg/kg IV every 3 weeks until disease progression/unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Feb 2010 |
An additional interim analysis was introduced to be triggered when approximately 50% of the deaths required for the final OS analysis had occurred. In the statistical plan, the difference between the arms for the 1-year and 2-year OS rates was tested using a z test rather than a Cochran Mantel Haenzel test. |
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28 Aug 2012 |
The amendment ensured continuity of Bevacizumab treatment for those subjects still on active treatment at the time of final unblinding at the sites (after the final OS analysis). Data collection was restricted to the reporting of related SAEs and adverse events of special interest (AESIs) via the SAE forms only. At the time of the treatment allocation unblinding, all subjects receiving placebo were discontinued from study treatment. Safety data was to be collected for 90 days (AEs), 183 days (AESI), or indefinitely (relates SAEs) following the last administration of study treatment. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |