Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled, Study to Evaluate the Efficacy and Safety of PEGylated Interferon Beta-1a (BIIB017) in Subjects With Relapsing Multiple Sclerosis
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Summary
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EudraCT number |
2008-006333-27 |
Trial protocol |
LV EE DE BE NL ES CZ BG GR GB |
Global end of trial date |
24 Oct 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Feb 2016
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First version publication date |
21 Feb 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
105MS301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00906399 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen Idec
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Sponsor organisation address |
225 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Idec Study Medical Director, Biogen Idec, Clinicaltrials@biogenidec.com
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Scientific contact |
Biogen Idec Study Medical Director, Biogen Idec, Clinicaltrials@biogenidec.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Oct 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Oct 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine the efficacy of peginterferon beta-1a in reducing the annualized relapse rate (ARR) in subjects with relapsing multiple sclerosis (RMS) at 1 year. The secondary objectives of this study are to determine whether peginterferon beta-1a, at 1 year when compared with placebo, is effective in reducing the total number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions on brain magnetic resonance imaging (MRI) scans, reducing the proportion of subjects who relapse, and slowing the progression of disability.
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Protection of trial subjects |
During the first 6 weeks of treatment year 1 and again in treatment year 2, subjects were to complete dosing in the clinic; thereafter, dosing was to occur at home, and subjects were asked to attend clinic visits for collection of assessment data. If subjects experienced disease progression or relapses and wished to discontinue study treatment, recommended rules for rescue medication (switching to open-label treatment alternative approved MS medications) were defined in the protocol. To mitigate flu-like symptoms, all subjects randomized to receive peginterferon beta-1a treatment started dosing with a lower dose (starting dose of 63 mcg) and increased the dose every 2 weeks to the target dose of 125 mcg. The titration was performed in a blinded fashion. In order to relieve flu-like symptoms for the first 26 weeks in the study, all subjects were instructed to take acetaminophen, ibuprofen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) or naproxen prior to injection and for the 24 hours following each study treatment injection at the recommended doses and frequencies per local labels. Additional doses of these protocol-designated products could be taken after 24 hours within the maximum daily dosage recommended per local labels.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Jun 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 170
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 145
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 134
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 189
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 386
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 70
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 38
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 9
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Worldwide total number of subjects |
1516
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EEA total number of subjects |
717
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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||
Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1516
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The Screening Visit was to occur within 6 weeks prior to randomization (Baseline). The Screening period was to start on the day the subject signed the informed consent form (ICF). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment Year 1
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Year 1: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo every 2 weeks for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL pre-filled syringes, self-administered by subcutaneous injection
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Arm title
|
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated interferon beta-1a
|
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Investigational medicinal product code |
BIIB017
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Other name |
interferon beta-1a, Plegridy, PEG IFN ß-1a
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL of 0.25 mg/mL (125 mcg dose), self-administered by subcutaneous injection
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL pre-filled syringes, self-administered by subcutaneous injection.
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Arm title
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Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated interferon beta-1a
|
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Investigational medicinal product code |
BIIB017
|
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Other name |
interferon beta-1a, Plegridy, PEG IFN ß-1a
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL of 0.25 mg/mL (125 mcg dose), self administered by subcutaneous injection.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: All efficacy endpoints were evaluated on the intent-to-treat (ITT) population, defined as all subjects who were randomized and received at least 1 dose of study treatment (peginterferon beta-1a or placebo). The 1512 subjects who received at least 1 dose of study treatment comprised the ITT and safety population, and are presented in this subject disposition. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 1 subject in the Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W arm discontinued treatment before end of study period but remained to complete follow-up. |
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Year 2
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Year 2: Placebo Followed by Peginterferon Beta-1a Q4W | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects from Year 1 Placebo group were re-randomized to receive peginterferon beta-1a treatment with 125 mcg peginterfeon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated interferon beta-1a
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Investigational medicinal product code |
BIIB017
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Other name |
interferon beta-1a, Plegridy, PEG IFN ß-1a
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL of 0.25 mg/mL (125 mcg dose), self-administered by subcutaneous injection.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL pre-filled syringes, self-administered by subcutaneous injection.
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Arm title
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Year 2: Placebo Followed by Peginterferon Beta-1a Q2W | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects from Year 1 Placebo group were re-randomized to receive peginterferon beta-1a treatment with 125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated interferon beta-1a
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BIIB017
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Other name |
interferon beta-1a, Plegridy, PEG IFN ß-1a
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL of 0.25 mg/mL (125 mcg dose), self administered by subcutaneous injection.
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Arm title
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Year 2: Peginterferon Beta-1a Q4W | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated interferon beta-1a
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Investigational medicinal product code |
BIIB017
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Other name |
interferon beta-1a, Plegridy, PEG IFN ß-1a
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL of 0.25 mg/mL (125 mcg dose), self-administered by subcutaneous injection.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL pre-filled syringes, self-administered by subcutaneous injection
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Arm title
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Year 2: Peginterferon Beta-1a Q2W | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PEGylated interferon beta-1a
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Investigational medicinal product code |
BIIB017
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
interferon beta-1a, Plegridy, PEG IFN ß-1a
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.5 mL of 0.25 mg/mL (125 mcg dose), self administered by subcutaneous injection.
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| Notes [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 1 subject in the Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W arm discontinued treatment before end of study period but remained to complete follow-up. This subject did not enter Year 2 treatment. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Year 1: Placebo
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Reporting group description |
Placebo every 2 weeks for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
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Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W
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Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Year 1: Placebo
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Reporting group description |
Placebo every 2 weeks for 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
|
||
Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||
Reporting group title |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W
|
||
Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Year 2: Placebo Followed by Peginterferon Beta-1a Q4W
|
||
Reporting group description |
Subjects from Year 1 Placebo group were re-randomized to receive peginterferon beta-1a treatment with 125 mcg peginterfeon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||
Reporting group title |
Year 2: Placebo Followed by Peginterferon Beta-1a Q2W
|
||
Reporting group description |
Subjects from Year 1 Placebo group were re-randomized to receive peginterferon beta-1a treatment with 125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||
Reporting group title |
Year 2: Peginterferon Beta-1a Q4W
|
||
Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||
Reporting group title |
Year 2: Peginterferon Beta-1a Q2W
|
||
Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||
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|||||||||||||||||
End point title |
Annualized Relapse Rate (ARR) at 1 Year | ||||||||||||||||
End point description |
A relapse is defined as new or recurrent neurologic symptoms not associated with fever or infection, lasting for at least 24 hours, and accompanied by new objective neurologic findings. Only relapses confirmed by an independent neurology evaluation committee (INEC) are included in the analysis. Data after participants switched to alternative multiple sclerosis (MS) medications are exlcuded. Data were analyzed using negative binomial regression, adjusted for baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) score (<4 versus > or = 4), baseline age (<40 versus > or =40 years), and baseline relapse rate (number of relapses in 3 years prior to study entry divided by 3).
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
1 Year
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1000
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0114 | ||||||||||||||||
Method |
Negative Binomial Regression | ||||||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.725
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.565 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.93 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1012
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | ||||||||||||||||
Method |
Negative Binomial Regression | ||||||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.644
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.831 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Number of New or Newly Enlarging T2 Hyperintense Lesions at 1 Year | ||||||||||||||||
End point description |
Number of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions on brain magnetic resonance imaging (MRI) scans. Data observed after participants switched to alternative MS medications are excluded. Adjusted mean is based on negative binomial regression, adjusted for baseline number of T2 lesions.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
1 Year
|
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|
|||||||||||||||||
| Notes [1] - ITT population, with at least 1 post-baseline assessment. [2] - ITT population, with at least 1 post-baseline assessment. [3] - ITT population, with at least 1 post-baseline assessment. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
938
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0008 | ||||||||||||||||
Method |
Negative Binomial Regression | ||||||||||||||||
Parameter type |
Lesion Mean Ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.72
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.87 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W v Year 1: Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
933
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Negative Binomial Regression | ||||||||||||||||
Parameter type |
Lesion Mean Ratio | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.33
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.27 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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End point title |
Proportion of Subjects Relapsed at 1 Year | ||||||||||||||||
End point description |
A relapse is defined as new or recurrent neurologic symptoms not associated with fever or infection, lasting for at least 24 hours, and accompanied by new objective neurologic findings. Only relapses confirmed by INEC were included in the analysis. Estimated proportion of subjects relapsed is based on the Kaplan-Meier product limit method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Year 1
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
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Number of subjects included in analysis |
1000
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.02 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Cox Proportion Hazards model | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.74
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.57 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.95 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
| Notes [4] - Based on Cox Proportion Hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4 versus > or = 4), age (<40 versus > or = 40 years), baseline relapse rate, and baseline Gd enhancing lesions (presence versus absence). |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W
|
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Number of subjects included in analysis |
1012
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 [5] | ||||||||||||||||
Method |
Cox Proportion Hazards model | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.8 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
| Notes [5] - Based on Cox Proportion Hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4 versus > or = 4), age (<40 versus > or = 40 years), baseline relapse rate, and baseline Gd enhancing lesions (presence versus absence). |
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End point title |
Estimated Proportion of Subjects With Sustained Disability Progression at 1 Year | ||||||||||||||||
End point description |
Sustained disability progression is defined as: at least a 1.0 point increase on the EDSS from baseline EDSS > or = 1.0 that is sustained for 12 weeks, or at least a 1.5 point increase on the EDSS from baseline EDSS = 0 that is sustained for 12 weeks. The EDSS measures the disability status of people with MS on a scale that ranges from 0 to 10. The range of main categories include 0 (normal neurologic examination), to 5 (ambulatory without aid or rest for 200 meters/disability severe enough to impair full daily activities), to 10 (death due to MS). Estimated proportion of subjects with progression based on the Kaplan-Meier product limit method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 Year
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
|
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Number of subjects included in analysis |
1000
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.038 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Cox Proportion Hazards model | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.62
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
| Notes [6] - Based on Cox Proportion Hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4 versus > or = 4), age (<40 versus > or = 40 years). |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Year 1: Placebo v Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1012
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0383 [7] | ||||||||||||||||
Method |
Cox Proportion Hazards model | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.62
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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| Notes [7] - Based on Cox Proportion Hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4 versus > or = 4), age (<40 versus > or = 40 years). |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Screening through Week 96 (treatment period), plus 4 weeks (+/- 5 days) follow-up
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Adverse event reporting additional description |
One subject, randomized to placebo followed by Q4W, received 1 wrong dosing kit during Year 1, and was mistakenly distributed with 1 Q2W kit, therefore receiving study drug in Weeks 20 and 22 instead of placebo. For Year 1 safety tables, this subject was grouped with Q2W, and for Year 2 safety tables, this subject was grouped with Q4W.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Year 1: Placebo
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Reporting group description |
Placebo every 2 weeks for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q4W
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Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 1: Peginterferon Beta-1a Q2W
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Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 2: Placebo Followed by Peginterferon Beta-1a Q4W
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Reporting group description |
Subjects from Year 1 Placebo group were re-randomized to receive peginterferon beta-1a treatment with 125 mcg peginterfeon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 2: Placebo Followed by Peginterferon Beta-1a Q2W
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Reporting group description |
Subjects from Year 1 Placebo group were re-randomized to receive peginterferon beta-1a treatment with 125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 2: Peginterferon Beta-1a Q4W
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Reporting group description |
125 mcg peginterfeon beta-1a subcutaneously every 4 weeks (Q4W) for 48 weeks. Subjects received a placebo injection 2 weeks after each active injection (in order to maintain the blind with the Q2W arm). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Year 2: Peginterferon Beta-1a Q2W
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Reporting group description |
125 mcg peginterferon beta-1a subcutaneously every 2 weeks (Q2W) for 48 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Oct 2009 |
The protocol was revised primarily to clarify study procedures and some of the description of the statistical analysis methods. |
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16 Apr 2010 |
The protocol was revised primarily to adjust the holding and stopping rules for study treatment dosing. The language regarding the monitoring of hepatic safety was strengthened following an in depth review of the safety experience for interferons, including interferon beta-1a. Thus, the guidelines (Table 1, Laboratory Criteria Requiring Withholding or Permanent Discontinuation of Blinded Study Treatment with BIIB017/Placebo) for re-starting study treatment after a >5 fold elevation in transaminases (ALT and AST) were added to the study Holding and Stopping rules. |
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14 Mar 2011 |
The protocol was revised primarily to increase the study sample size. The number of planned subjects was increased from 1260 subjects to approximately 1500 subjects. As permitted by the protocol, the pooled 1-year annualized relapse rate was monitored and the placebo 1-year annualized relapse rate was estimated by back-calculating from the pooled annualized relapse rate, and the assumed treatment effect. As a result of this monitoring, the sample size was increased from 420 to 500 subjects per treatment group.
The planned sample sizes for PK/PD sample collections were accordingly increased.
Inclusion Criterion No. 2 was updated. The age limit for subject inclusion into the study was increased to optimize enrollment and to better reflect the age range of the treated MS population.
The Exclusion Criterion No. 11, known history or positive test results for hepatitis was updated in order to prevent the inappropriate exclusion of patients from the study. Testing for HBsAb was added as a screening assessment to determine if a patient had cleared a hepatitis B infection. Based on the CDC’s interpretation of the hepatitis B serology panel (CDC, 2007), subjects who were positive for HBcAb would now only be excluded if they were also negative for HBsAb IgG. Subjects who were positive for HCV Ab were to continue to be excluded from the study, as were all subjects who were positive for HBsAg.
Exclusion Criterion No. 16, which provides a table of treatment agents that were prohibited for eligibility, was modified to include the recently approved MS therapy, fingolimod.
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27 Mar 2012 |
The protocol was revised primarily to move the MSIS-29 outcome measure from the secondary objectives to the additional objectives. Unlike the other specified primary and secondary objectives and endpoints (measures of relapses, MRI lesions, and disease progression), the MSIS-29, a patient reported measure of health status, has not yet been fully established as a direct measure of MS disease activity. As such, inclusion of this assessment in the key secondary endpoints may not be appropriate.
Analysis for Primary Endpoint, EDSS (≤3.5 or >3.5) was changed to (<4 and ≥4) for clarity. Given the ordinal nature of the EDSS scale, the revised cutoff is logically equivalent to that previously described; therefore, this change doesn’t affect the analysis methods.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24794721 |
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