Clinical Trial Results:
A Randomized Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Trial of Everolimus in Combination with Trastuzumab and Paclitaxel, as First Line Therapy in Women with HER2 Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (BOLERO-1)
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results.
Summary
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|
EudraCT number |
2008-006556-21 |
Trial protocol |
DE GB FR IT IE BE GR |
Global end of trial date |
23 Oct 2017
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Results information
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|
Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
28 Dec 2018
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First version publication date |
08 Nov 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
CRAD001J2301
|
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00876395 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Acronym: BOLERO-1 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 613241111, novartis.email@novartis.com
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||
Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Oct 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Oct 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The two primary objectives were to compare PFS between the combination treatment of
everolimus, trastuzumab, paclitaxel, and the combination treatment of placebo, trastuzumab, paclitaxel in patients with HER2-overexpressing, unresectable, locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) in the: Full population, and Hormone receptor (HR)-negative subpopulation
|
||
Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
10 Sep 2009
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Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
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Population of trial subjects
|
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Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 29
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 35
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
China: 155
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 43
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 45
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 35
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 29
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 50
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 28
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 43
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 79
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Venezuela, Bolivarian Republic of: 2
|
||
Worldwide total number of subjects |
719
|
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EEA total number of subjects |
113
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
595
|
||
From 65 to 84 years |
122
|
||
85 years and over |
2
|
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
717 patients were planned to be randomized. A total of 719 patients were randomized between 10-Sep-2009 and 16-Dec-2012. Not completed reasons = primary reasons for end of treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
717 patients were planned to be randomized. A total of 719 patients were randomized between 10-Sep-2009 and 16-Dec-2012. Not completed reasons = primary reasons for end of treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
RAD001
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Everolimus was administered in a continuous oral daily dosing of 10 mg (two 5-mg tablets).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
trastuzumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
trastuzumab 2 mg/kg weekly according to the Investigator country guidelines.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Paclitaxel 80 mg/m2 weekly according to the Investigator country guidelines.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo of everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Everolimus Placebo was administered in a continuous oral daily dosing of 10 mg (two 5-mg tablets).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Paclitaxel 80 mg/m2 weekly according to the Investigator country guidelines.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
trastuzumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
trastuzumab 2 mg/kg weekly according to the Investigator country guidelines.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Placebo of everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||
Reporting group description |
Everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | ||
Reporting group title |
Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||
Reporting group description |
Placebo of everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | ||
Subject analysis set title |
Everolimus 10 mg/day
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Everolimus 10 mg daily
|
||
Subject analysis set title |
Everolimus 5 mg/day
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Everolimus 5 mg daily
|
||
Subject analysis set title |
Everolimus
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Everolimus 10 mg/day
|
||
Subject analysis set title |
Everolimus Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo of everolimus 10 mg daily
|
||
Subject analysis set title |
Everolimus + trastuzumab
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Everolimus plus trastuzumab
|
||
Subject analysis set title |
Everolimus Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Placebo of everolimus 10 mg daily
|
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) per Investigators’ assessment based on local radiology review - Full population | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of first documented tumor progression or death from any cause, whichever occurs first. This was assessed in the full patient population.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
date of randomization to the date of first documented tumor progression or death from any cause, whichever occurs first, reported between day of first patient randomized up to about 56 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Drug vs. Pbo for PFS (FP) | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab v Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
719
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1166 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.89
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.73 | ||||||||||||
upper limit |
1.08 |
|
|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) per Investigators’ assessment based on local radiology review - (hormone receptor (HR)-negative population | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of first documented tumor progression or death from any cause, whichever occurs first. This was assessed in the HR-negative patient population.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
date of randomization to the date of first documented tumor progression or death from any cause, whichever occurs first, reported between day of first patient randomized up to about 56 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Drug vs. Pbo for PFS (HR- pop.) | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab v Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
311
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0049 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.66
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
0.91 |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) - Full Population | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from date of randomization to the date of death due to any cause. For patients with documented progression, survival follow up was performed either by telephone or clinic visit at least every 3 months. Additional survival updates were requested prior to interim or final analysis or prior to providing data to the health authorities. This was assessed in the full patient population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 76 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) - HR-negative population | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from date of randomization to the date of death due to any cause. For patients with documented progression, survival follow up was performed either by telephone or clinic visit at least every 3 months. Additional survival updates were requested prior to interim or final analysis or prior to providing data to the health authorities. This was assessed in the HR-negative patient population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 76 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall response rate (ORR) - Full Population | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of participants whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST. This was assessed in the full patient population. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Drug vs. Pbo for ORR (FP) | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab v Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
719
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.7276 | ||||||||||||
Method |
Exact Cochran-Mantel-Haenzel chi-square | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall response rate (ORR) - HR-negative population | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of participants whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST. This was assessed in a subset of patients with Hormone Receptor Negative disease. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Drug vs. Pbo for ORR (HR- pop.) | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab v Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
311
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4085 | ||||||||||||
Method |
Exact Cochran-Mantel-Haenzel chi-square | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Clinical benefit rate (CBR) equal to or greater than 24 weeks - Full Population | ||||||||||||
End point description |
CBR is defined as the percentage of participants whose best overall response is either complete response (CR), a partial response (PR) or stable disease (SD) lasting for at least 24 weeks, according to RECIST. This was assessed in the full patient population. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Drug vs. Pbo for CBR (FP) | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab v Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
719
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9573 | ||||||||||||
Method |
Exact Cochran-Mantel-Haenzel chi-square | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Clinical benefit rate (CBR) equal to or greater than 24 weeks - HR-negative Population | ||||||||||||
End point description |
CBR is defined as the percentage of participants whose best overall response is either complete response (CR), a partial response (PR) or stable disease (SD) lasting for at least 24 weeks, according to RECIST. This was assessed in a subset of patients with Hormone Receptor Negative disease. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Drug vs. Pbo for CBR (HR- pop.) | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab v Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
311
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.6382 | ||||||||||||
Method |
Exact Cochran-Mantel-Haenzel chi-square | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to overall response based on Investigator - Full Population | ||||||||||||
End point description |
Time to overall response defined as the time between date of randomization until first documented response Complete reseponse (CR) or partial response (PR) ), according to RECIST. This was assessed in the full patient population and in a subset of patients with Hormone Receptor Negative disease. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to overall response based on Investigator - HR-negative Population | ||||||||||||
End point description |
Time to overall response defined as the time between date of randomization until first documented response Complete reseponse (CR) or partial response (PR) ), according to RECIST. This was assessed in the full patient population and in a subset of patients with Hormone Receptor Negative disease. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Overall Response (OR) - Full Population | ||||||||||||||||||
End point description |
OR applies only to patients whose best OR was CR or PR. Start date = date of first documented response (CR or PR) and end date = date of documented response (CR or PR) and end date = date of event defined as the first documented progression or death due to underlying cause. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Overall Response (OR) - HR-negative Population | ||||||||||||||||||
End point description |
OR applies only to patients whose best OR was CR or PR. Start date = date of first documented response (CR or PR) and end date = date of documented response (CR or PR) and end date = date of event defined as the first documented progression or death due to underlying cause. This was assessed in the HR-negative patient population. Complete response is achieved when all lesions evaluated at Baseline are absent at subsequent visit.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
up to about 23 months
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Everolimus blood level concentrations at steady states for everolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood levels at steady states for everolimus 10 mg/day and 5 mg/day. Only valid samples are included. Cycle = 28 days
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
predose, 2 hours post-dose at Cycle 2/Day 1, Cycle 2/Day 15, Cycle 2/ Day 22
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - n for all categories for this arm = (54, 60, 44, 44, 44, 40, 48) [2] - n for all categories for this arm = (14, 17, 17, 21, 17, 21) |
|||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Paclitaxel plasma concentrations | ||||||||||||||||||
End point description |
Blood levels at steady states for everolimus/placebo
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 2/Day 15 (Pre-infusion and end of infusion)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [3] - n = (91, 65) [4] - n = (43, 33) |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Trastuzumab serum concentrations | ||||||||||||||||||
End point description |
Blood levels at steady states for everolimus/placebo
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 4/Day 1 (Pre-infusion and end of infusion)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [5] - n = (98, 83) [6] - n = (54, 46) |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) score - Full Population | ||||||||||||
End point description |
Time to definitive deterioration of the ECOG PS by one category of the score from baseline will be performed. Baseline is the last available assessment on or before randomization date. A deterioration is considered definitive if no improvements in the ECOG PS status is observed at a subsequent time of measurement during the treatment period following the time point where the deterioration is observed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to about 56 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) score - HR-negative Population | ||||||||||||
End point description |
Time to definitive deterioration of the ECOG PS by one category of the score from baseline will be performed. Baseline is the last available assessment on or before randomization date. A deterioration is considered definitive if no improvements in the ECOG PS status is observed at a subsequent time of measurement during the treatment period following the time point where the deterioration is observed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to about 56 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse Events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until 30 days after Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab
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Reporting group description |
Everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15 and... more trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Paclitaxel + Trastuzumab
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Reporting group description |
Placebo of everolimus 10 mg daily in combination with paclitaxel 80mg/m2 weekly on days 1, 8, 15... more and trastuzumab 2mg/kg weekly on days 1, 8, 15, 22 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Mar 2009 |
In the original protocol, primary efficacy endpoint was based on independent central review of radiology data. In protocol amendment 1, the primary efficacy endpoint was changed to progression-free survival (PFS) assessed using local radiological assessment. The other changes introduced in amendment 1 were: Information on mTOR mechanism of action, safety & PK was updated based on the latest published data & updated everolimus Investigator Brochure Version 8. Management of hyperglycemia was updated as per the most recent everolimus Core Data Sheet Version 1.3, dated 22-Oct-2009. Guidance on the usage of CYP3A4 and/or P-glycoprotein (P-gp) inducers & inhibitors was modified to be consistent with Internal Clinical Pharmacology Drug-Drug interaction memo, which was updated 02-Dec-2009; Inclusion criterion #8 was updated with clarification that in the metastatic setting the discontinuation of endocrine therapy before randomization should be due to disease progression. Exclusion criteria #16 was updated with notes explaining 3rd space fluid accumulation. - Guidelines regarding the management of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections were added; Modification of neutropenia dose adjustment guidelines, allowing reintroduction at the same dose level if improvement occurs within 7 days; Exploratory PK analyses was added to explore exposure-response relationships between selected efficacy end points/safety parameters/biomarkers & everolimus exposure (Cmin and C2h); Mandate for the IDMC to review PK data was removed. Therefore, ongoing PK data were not be submitted to the IDMC unless specifically requested; Everolimus was now to be administered after meals in clinical studies. This approach had been approved as the global strategy within the everolimus program to achieve consistency between clinical studies; Administrative and typographical revisions were made. |
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31 Dec 2012 |
This amendment, implemented prior to the planned interim analysis, replaced 514 with 420 events required for the final PFS analysis. It was noted that a higher percentage of patients than anticipated discontinued the study prior to a PFS event & it was highly unlikely that originally targeted events required to perform the final analysis would be observed. Based on number & timing of deaths observed, it was projected that the 434 OS events would not be reached prior to end of 2016. Due to longer time interval between the interim/final PFS analysis & final OS analysis, an additional OS interim analysis was added, to be performed after observing approximately 329 (75% information fraction) deaths. As a result of adding an additional OS interim analysis & to maintain the 80% power to detect HR of 0.75 as was originally planned, final number of OS events was revised to 438 from 434. Protocol Synopsis, primary & key secondary efficacy analysis section including sample size & statistical power sections were revised. List of pre-specified subgroups assessing consistency of the efficacy results was updated based on emerging data in the treatment of HER2 positive breast cancer patients & also efficacy of everolimus in ER+ patients based on another study data. Additional safety updates: re-definition of hepatitis C reactivation & AST/ALT dose adjustment guidelines were updated to be consistent with current safety recommendations with everolimus use; language emphasizing the risk of infection specifically pulmonary infection & sepsis; language outlining reproductive toxicity & use of everolimus with guidelines for contraceptive use & pregnancy follow-up; a clarification was added to confirm SAE data was to be collected in the safety database, not clinical database for screen failure patients who signed the ICF. Other administrative changes were added, including updates on SSC membership, TRIO & Novartis Project Teams, change of CIRG’s name to TRIO & editorial clarifications. |
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26 Mar 2014 |
The primary purpose of this amendment was to add a second primary objective to evaluate PFS in the HR-negative subpopulation in addition to the full study population. Similarly OS and all other secondary objectives would be evaluated in HR-negative subpopulation in addition to the full study population. This amendment was supported by emerging pre-clinical and emerging scientific data from randomized Phase III studies of everolimus; and recent data from clinical studies using novel HER2 targeted therapies. The multiplicity arising from two tests performed to address two primary objectives was controlled via use of a weighted Hochberg procedure. Additional changes were: The protocol was updated with recent available clinical data from everolimus studies; data on HER2 targeted therapies in HR negative patients; and the number of patients with various malignancies exposed to everolimus; Sample size and statistical power; statistical hypothesis, model, and method of analysis; interim analysis for PFS and OS; and recording and processing of data were updated to address implications for the HR-negative subpopulation; Sections on schedule of assessments and disease-related events/outcomes were updated for consistency. Safety assessments were updated to clarify routine monitoring of vital signs; Administrative and typographical revisions were made. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Of the 480 patients enrolled in the Everolimus arm, 8 were untreated and in the Placebo arm, of the 239 patients enrolled, 1 was untreated. |