Clinical Trial Results:
Efficacy and safety of 6 % hydroxyethyl starch 130/0.4 (Voluven) vs. 5% HSA in volume replacement therapy during elective open-heart surgery in paediatric patients
Summary
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EudraCT number |
2008-006749-18 |
Trial protocol |
AT BE |
Global end of trial date |
05 Aug 2010
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Apr 2016
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First version publication date |
01 Aug 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
HE06-001-C P4
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00860405 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
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Sponsor organisation address |
Else-Kröner-Str. 1, Bad Homburg, Germany, 61352
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Public contact |
Division Medical & Clinical Affairs Generics & Standard
Solutions, Volume Therapy, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, scientific-contact@fresenius-kabi.com
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Scientific contact |
Division Medical & Clinical Affairs Generics & Standard
Solutions, Volume Therapy, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, scientific-contact@fresenius-kabi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Dec 2010
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Aug 2010
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Aug 2010
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study compared the clinical efficacy and safety of Voluven and Human Albumin during elective open-heart surgery in paediatric patients.
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Protection of trial subjects |
At the screening visit the parent(s) of patients who were considered potential candidates for the study were asked to provide a written informed consent (signed parental written informed consent) and patient assent was obtained (where achievable [patients ≥ 6 years]). The investigator considered 4 patients ≥ 6 years unable to sign the informed assent. The parent(s) and patient (if applicable) were informed in writing about their right to withdraw from the study at any time without specification of reasons. Written patient information was given to each parent and patient (if applicable) before enrolment. Patients could only participate if their eligibility had been proven.
As this study dealt with a specific patient population, i.e. children at the age of 2-12 years, study specific modifications of the common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v3.0 for vital signs and laboratory values were used. The criteria for the adverse event (AE) intensity assessment were adjusted as well.
The study could also be terminated prematurely for medical or ethical reasons following consultation with the investigators.
Patients who were withdrawn due to one or more (serious) AEs were to be treated and followed-up according to established medical practice to evaluate the course of the AE, and to ensure reversibility or stabilisation of the event.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
In the past, human albumin has beeen widely accepted as the therapeutic "gold standard" in paediatric volume replacement therapy because of the physiological hypoproteinemia in newborns and infants. Therefore, HSA was used as comparator. | ||
Actual start date of recruitment |
31 Mar 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 40
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Worldwide total number of subjects |
61
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EEA total number of subjects |
61
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
59
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Adolescents (12-17 years) |
2
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were recruited in paediatric care units of 2 hospitals in Austria and Belgium from March 2009 (First Patient In) until July 2010 and were followed up until August 2010 (Last Patient Out). | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
In total 99 patients were screened in paediatric care units of the participating 2 study sites in Austria (39 patients) and Belgium (60 patients). Male or female paediatric patients, 2 to 12 years of age, suffering from congenital heart-disease and undergoing elective open-heart surgery requiring extracorporeal circulation (ECC) were eligible. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
An independent perfusionist was the only unblinded person at the study site responsible for preparing the heart-lung machine and those bottles of the study medication needed by the investigator for volume replacement.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Voluven 6% Arm | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
6% Hydroxyethylstarch (HES) 130/0.4, i.v. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
HES 130/0.4 (6%) in isotonic sodium chloride (0.9%) solution
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Trade name: Voluven
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The investigational drug Voluven (6%) was given as part of the priming of the extracorporeal circulation (ECC) and for plasma volume replacement before and/or after start of ECC up to the maximum dosage of 50 mL/kg body weight/day; once the maximum dose was reached, 5% human serum albumin (HSA 50 g/L) for which there was no daily dose limitation was used as rescue colloid in both groups, if required. During the priming of the ECC the dosage depended on the patient's body weight and the total volume of the ECC.
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Arm title
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HSA 5% Arm | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Human Serum Albumin (HSA) 50g/L, i.v. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Human serum albumin (HSA 50g/L)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Trade name: Human Albumin Baxter
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The comparator human serum albumin (HSA) was given as part of the priming of the extracorporeal circulation (ECC) and for plasma volume replacement before and/or after start of ECC up to the maximum dosage of 50 mL/kg body weight/day; once the maximum dose was reached, 5% human serum albumin (HSA 50 g/L) for which there was no daily dose limitation was used as rescue colloid in both groups, if required. During the priming of the ECC the dosage depended on the patient's body weight and the total volume of the ECC.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Voluven 6% Arm
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Reporting group description |
6% Hydroxyethylstarch (HES) 130/0.4, i.v. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
HSA 5% Arm
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Reporting group description |
Human Serum Albumin (HSA) 50g/L, i.v. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Voluven 6% Arm
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Reporting group description |
6% Hydroxyethylstarch (HES) 130/0.4, i.v. | ||
Reporting group title |
HSA 5% Arm
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Reporting group description |
Human Serum Albumin (HSA) 50g/L, i.v. |
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End point title |
Total volume of colloid solution required intraoperatively | ||||||||||||
End point description |
The primary efficacy variable was the total volume of colloid solution (Voluven/HSA plus rescue colloid, if applicable) in mL/kg body weight required for intraoperative volume replacement therapy including priming of the ECC.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Study drug was used intraoperatively before ECC, for priming of the heart-lung-machine, and after ECC until end of surgery according to the patient's demands.
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Notes [1] - Per-protocol (PP) population [2] - Per-protocol (PP) population |
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Statistical analysis title |
Therapeutic Equivalence | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The aim of the study was to prove equivalence, i.e.
H0: μVoluven/μHSA ≤ 0.55 or μVoluven/μHSA ≥ 1.82
H1: 0.55 < μVoluven/μHSA < 1.82
where μVoluven was the mean infused volume of Voluven and μHSA was the mean infused volume of HSA 5%.
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Comparison groups |
HSA 5% Arm v Voluven 6% Arm
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Number of subjects included in analysis |
55
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence [3] | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Ratio of LS-means (LS = Least square) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.84 | ||||||||||||
upper limit |
1.16 | ||||||||||||
Notes [3] - Assuming a CV of 0.363 and a desired power of 90 % with a type I level of 2.5 %, N=11 patients per treatment group were needed. Nevertheless, more patients were required for the assessment of safety, therefore 2 × 30 patients were planned to be included in this study. Primary endpoint specified and analysed for PP and ITT population. Confirmatory analysis based on PP population only, no adjustment for multiplicity. Considered ratio: μVoluven/μHSA = LS-mean of Voluven/LS-mean of HSA 5% |
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End point title |
Mean arterial pressure (MAP) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Mean arterial pressure (MAP) from beginning of anaesthesia (baseline) until arrival on intensive care unit (ICU).
Description of time points:
T0 Baseline: Immediately after induction of anaesthesia
T1 Treatment period: Immediately before ECC
T2 Treatment period: Immediately after protamine application
T3 Treatment period: After skin closure
T4 Treatment period: Arrival on the intensive care unit (ICU) (after complete installation)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Beginning of anaesthesia (baseline) until arrival on intensive care unit (ICU)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Fluid input | ||||||||||||
End point description |
Quantity of total fluids administered from beginning of anaesthesia until 2nd postop morning
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Fluid output | ||||||||||||
End point description |
Quantity of total fluids excreted or lost from beginning of anaesthesia until 2nd postop morning
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Fluid balance | ||||||||||||
End point description |
Fluid balance was calculated as total fluid input minus total fluid output
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Calculated perioperative Red Blood Cell (RBC) loss | ||||||||||||
End point description |
Calculated perioperative RBC loss = Predicted blood volume [1] × (hematocrit [baseline] – hematocrit [2nd postop morning]) + transfused RBC volume [2];
[1] Predicted blood volume (mL) = 80 × body weight (kg)
[2] Transfused RBC volume = 0.7 × infused packed RBC
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
2 days
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Notes [4] - Safety population [5] - Safety population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Length of stay on the intensive care unit (ICU) | ||||||||||||
End point description |
Length of stay (number of days) on the intensive care unit (ICU).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From admission to ICU until discharge from ICU
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse event recording was performed throughout the study (from signing the informed consent until the follow-up visit at 28 days after discharge from operating room).
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Adverse event reporting additional description |
Regular assessment by Pharmacovigilance and Safety Assessor. Only treatment emergent adverse events were reported and summarized in tables.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Voluven Arm
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Reporting group description |
6% Hydroxyethylstarch 130/0.4, i.v. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
HSA 5% Arm (Comparison group)
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Reporting group description |
Human Serum Albumin (HSA) 50g/L, i.v. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Jan 2009 |
In the first protocol amendment the study drug label for Belgium was revised as required by the Belgian Competent Authority. |
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28 May 2009 |
In the second protocol amendment the recipient of serious adverse event (SAE) reports/emergency contact during out-of office hours at the sponsor was updated. It was clarified that intraoperative study drug administration could already be started before ECC, but remained limited to the intraoperative period. The maximum daily dosage for the study drug was not changed. Therefore this change in the treatment schedule was not considered relevant regarding evaluations of efficacy and safety in this study. Furthermore stratum ( ≤ 12 kg, > 12 kg ) was included in ANOVA and ANCOVA models, the unit of pump flow corrected in the footer of the study schedule and section 12.3.3, the use of a cell saver device was allowed as this device was introduced as routine procedure in paediatric cardiac surgery, the total volumes of ECC were clarified and in Appendix 5b the symbol < for ranges of SaO2 and SpO2 was corrected and changed to >. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |