| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Indicación: Hemorragia Subaracnoidea Aneurismática |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 11 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042316 |
| E.1.2 | Term | <Manually entered code. Term in E.1.1> |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Demostrar que al menos una dosis (5 ó 15 mg/h) de clazosentan reduce la incidencia de la morbilidad relacionada con el vasoespasmo cerebral y la mortalidad por cualquier causa en las 6 semanas posteriores a una hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) en pacientes tratados con coiling endovascular. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Demostrar que al menos una dosis (5 ó 15 mg/h) de clazosentan mejora el pronóstico clínico en la Semana 12 post-aSAH en pacientes tratados con coiling endovascular, evaluado mediante la Escala dicotómica pronóstica de Glasgow (versión extendida GOSE]).
• Evaluar el impacto de clazosentan sobre el volumen total del infarto en la Semana 6 post-aSAH en pacientes tratados con coiling endovascular, y sobre cada componente individual del objetivo principal.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de clazosentan. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Hombres y mujeres con edades entre 18 y 75 años (inclusive).
2. Pacientes con una rotura de un aneurisma sacular, confirmado mediante angiografía (angiografía de sustracción digital [DSA] o angiografía por tomografía computerizada [CTA], valoración del investigador), el cual ha sido asegurado con éxito* por coiling endovascular. El momento de la rotura del aneurisma debe ser conocido o debe ser posible estimarlo con un grado de certeza razonable.
3. Grado I-IV de la World Federation of Neurological Surgeons (WFNS), evaluado antes del procedimiento de coiling endovascular, y que no empeora hasta el grado V tras este procedimiento (basado en la escala habitual de coma de Glasgow [GCS])†
4. Pacientes con cualquier coágulo grueso (eje corto  4 mm) en el escaner CT basal (valoración del investigador).
5. Todas las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa y utilizar un método seguro anticonceptivo durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio.
6. Se debe conseguir el consentimiento informado para participar en el estudio por parte del paciente o de su representante legal, antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio y antes de la aleatorización.
* Un procedimiento satisfactorio se define como aquel después del cual, el DSA de final del procedimiento, indica que el coiling fue completo o adecuado (por ejemplo, más del 50 % del volumen del aneurisma es rellenado por el material del coiling, a criterio del investigador) y cuando no se programa al paciente para un segundo procedimiento en la rotura del aneurisma dentro de las 12 semanas posteriores al aSAH.
† Se debe poder evaluar el grado WFNS en los pacientes antes de realizar el procedimiento de coiling endovascular. Aquellos pacientes en los que no se pudiera evaluar el WFNS tras el procedimiento debido a la necesidad de una sedación ininterrumpida (por ejemplo debido a presión intracraneal elevada o inestable [ICP]) podrían ser incluidos en el estudio siempre que se realice un escáner CT en al menos las 12 horas tras el procedimiento, pero antes de su aleatorización, excluyendo cualquier otro infarto grande relacionado con el procedimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pacientes con hemorragia subaracnoidea (SAH) debida a otras causas diferentes a un aneurisma sacular (es decir, trauma o ruptura de aneurismas fusiformes o micóticos)
2. Pacientes con aneurismas gigantes (altura o anchura  25 mm).
3. Pacientes con sangrado intraventricular o intracerebral, en ausencia de sangrado subaracnoideo, o con un solo coágulo delgado (eje corto < 4 mm).
4. Presencia de vasoespasmo cerebral, visto en la angiografía (valoración del investigador) previa al procedimiento de coiling endovascular. (Vasoespasmo cerebral dentro del procedimiento no es un criterio de exclusión).
5. Pacientes que experimentan una complicación grave durante el procedimiento de coiling endovascular, como un sangrado intracraneal masivo, tromboembolismo intracraneal, migración del coil, perforación o ruptura del aneurisma, disección arterial, oclusión arterial grave, un infarto extenso en un territorio cerebral definido como la afectación de > 1/3 de un territorio vascular, o un déficit neurológico grave de nueva aparición tras el procedimiento ( ej. hemiplejía o duración de afasia  12 horas tras la embolización del aneurisma).*
6. Pacientes que hayan tenido la actual ruptura del aneurisma previamente asegurada (satisfactoriamente o no) por clipaje.
7. Pacientes embolizados utilizando materiales no aprobados para coiling por las Autoridades Sanitarias locales.
8. Utilización de embolización líquida como tratamiento aneurismático o dispositivo de desvío de flujo.
9. Pacientes con varios aneurismas, de entre los cuales no se puede identificar cuál se ha roto con seguridad, y no todos han sido asegurados durante el procedimiento de coiling.
10. Pacientes sin DSA al final del procedimiento.
11. Pacientes que tengan planeado otro procedimiento para cualquier aneurisma posterior a la aleatorización y antes de la Semana 12 posterior al aSAH.
12. Pacientes en los que la administración del fármaco del estudio no pueda iniciarse en las 56 horas posteriores a la ruptura del aneurisma.
13. Pacientes para los que se conoce, en el momento de su selección, que no se podrán realizar algunas evaluaciones de imagen obligadas en el seguimiento del protocolo.
14. Pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica (SBP)  90 mmHg) que resulta refractaria al tratamiento.
15. Pacientes con neumonía por aspiración.
16. Pacientes con edema pulmonar o insuficiencia cardíaca severa que precisen tratamiento inotrópico en el momento de la aleatorización.
17. Pacientes con condiciones o enfermedades concomitantes graves o inestables (ej., déficit neurológico significativo conocido, cáncer, enfermedad hematológica o coronaria), o enfermedades crónicas (ej., trastornos psiquiátricos), que, en opinión del investigador, pudieran afectar la evaluación de la seguridad o la eficacia del fármaco del estudio.
18. Enfermedad renal y/o hepática significativa, con creatinina plasmática  2.5 mg/dL (221 mol/l) y/o bilirrubina total > 3 mg/dL (51.3 mol/l) evaluadas en el laboratorio local del centro.
19. Aquellos pacientes que reciban tratamiento intravenoso con nimodipino o nicardipino, deben haber interrumpido el tratamiento con estos fármacos al menos en las 4 horas anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
20. Pacientes que hayan recibido fasudil intravenoso dentro de las 24 horas anteriores al inicio programado del tratamiento con el fármaco del estudio.
21. Aquellos pacientes que estén en tratamiento con estatinas durante menos de 2 semanas previas a su admisión, deben interrumpir este tratamiento antes de iniciar la administración del fármaco del estudio.
22. Pacientes en tratamiento con ciclosporina A u otro inhibidor de la calcineurina (ej., tacrolimus), o pacientes en los que se conozca en el momento de la aleatorización que se iniciará el tratamiento con estos fármacos durante el periodo de infusión del fármaco del estudio.
23. Pacientes que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación incluyendo material de coil en investigación en los 28 días previos a la aleatorización o aquellos que ya hayan participado en este estudio.
24. Pacientes que sea probable que no vayan a cumplir el protocolo (ej., que no puedan acudir a las visitas de seguimiento del estudio).
25.Hipersensibilidad conocida a otros antagonistas de los receptores de la endotelina.
26. Pacientes con dependencia o abuso actual de alcohol o drogas
* Detalles adicionales del criterio de exclusión no. 5:
 “Infarto extenso territorial” se refiere a aquellos infartos detectados durante el procedimiento de coiling endovascular o inmediatamente después de este procedimiento (es decir, CT realizado por sospecha de infarto cerebral u otra complicación). Esto no implica tener que esperar 24–48 horas tras la realización del procedimiento para realizar el CT requerido por el protocolo para aleatorizar al paciente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La aparición de morbilidad relacionada con vasoespasmo cerebral, y la mortalidad por cualquier causa en las 6 semanas post-aSAH, definida como la ocurrencia de al menos uno de los siguientes eventos:
1. Fallecimiento (por cualquier causa)
2. Nuevo infarto (s) cerebral(es) debido a vasoespasmo cerebral, siendo esta la causa principal o la causa más relevante que contribuya a su aparición, o bien por causas no atribuibles completamente distintas al vasoespasmo (ej., lesiones producidas por una hemorragia intra-cerebral, procedimiento de coiling endovascular del aneurisma, la lesión primaria, o la encefalomalacia por drenaje ventricular)*
3. Déficit neurológico isquémico retardado (DIND) debido a vasoespasmo cerebral, siendo éste o no la causa principal o la que contribuye de forma más importante, o bien por causas no atribuibles completamente distintas al vasoespasmo (ej., hidrocéfalo, crisis comicial, etc.)*
4. Administración de una terapia de rescate válida en presencia de un vasoespasmo cerebral confirmado por angiografía (DSA o CTA)* (véase la definición detallada de esta parte del objetivo y el listado de tratamientos de rescate adecuados en la Sección 3.8.1.1 del protocolo).
* Un Comité Independiente de Revisión de Eventos Críticos (CEC) evaluará si los pacientes cumplen o no el objetivo principal y sus componentes de morbilidad individuales.
Se espera que la incidencia de la morbilidad relacionada con el vasoespasmo, y la mortalidad por cualquier causa en las 6 semanas post-aSAH sea del 35% en el grupo placebo. El efecto del tratamiento que se espera detectar es de una reducción del riesgo relativo del 30% (ej., del 35% al 24.5%) en al menos un grupo de dosis.
Debido a que el grado WFNS basal tiene un valor predictivo conocido para la aparición del objetivo de morbilidad / mortalidad, se realizará un ajuste por esta variable en el análisis principal. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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