Clinical Trial Results:
An open-label, multi-center controlled clinical trial of eculizumab in adult patients with plasma therapy-sensitive atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)
Summary
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EudraCT number |
2008-006954-17 |
Trial protocol |
DE NL SE AT FR ES GB IT |
Global end of trial date |
10 Oct 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 Jul 2016
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First version publication date |
24 Jul 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
C08-003A
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00838513 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
BB-IND 11075: BB-IND 11075 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals Incorporated
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Sponsor organisation address |
352 Knotter Drive, Cheshire, CT, United States, 06410
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Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Europe SAS, +33 1 47 10 06 06, clinicaltrials.eu@alxn.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Europe SAS, +33 1 47 10 06 06, clinicaltrials.eu@alxn.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Dec 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
10 Oct 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Oct 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the effect of eculizumab on TMA-Event Free status defined as the absence for at least 12 weeks of [1] decrease in platelet count of >25% from the Platelet Count Pre-PT Baseline Set-Point; [2] PT while the patient is receiving eculizumab, or [3] new dialysis
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Protection of trial subjects |
Vaccination against N. meningitidis at least 14 days prior to study drug initiation or prophylactic antibiotics protection until 2 weeks after vaccination
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Eeach patient served as his/her own control | ||
Actual start date of recruitment |
24 Jul 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
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Worldwide total number of subjects |
20
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EEA total number of subjects |
18
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
5
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Adults (18-64 years) |
15
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Results from Study C08-003A were combined with results from another study, Study C08-003B. Study C08-003A was conducted in adults (n=15) and Study C08-003B was conducted in adolescents (n=5; EudraCT No.: 2008-006955-28). Combined results from these 2 studies are reported here. | ||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients receiving PT for aHUS and observed to receive ≥ 1 PT every two weeks, and no more than 3 PT treatments/week for at least 8 weeks before the first dose of eculizumab. Patients who met the eligibility criteria during the Observation Period were enrolled into the Treatment Period which commenced with the first eculizumab dose. | ||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
23 [1] | ||||||||||
Number of subjects completed |
20 | ||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Screen failure: 3 | ||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The worldwide number enrolled in the trial do not include screen failure. |
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Period 1
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Period 1 title |
Observation Period (8 Weeks)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
Arms
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Arm title
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Observation | ||||||||||
Arm description |
During the 8-week Observation Period, clinical laboratory testing, platelet counts, hemolytic markers, pro-thrombotic measures, pro-inflammatory markers, complement markers, and samples for renal function measures were collected on a weekly basis. Adverse events were also recorded on a weekly basis during the 8-week Observation Period. Additionally, all PT sessions administered to the patient during the Observation Period were recorded | ||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Period (26 Weeks)
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Is this the baseline period? |
Yes [2] | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
Arms
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Arm title
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eculizumab | ||||||||||
Arm description |
All patients received open-label eculizumab administered intravenously on the following dose schedule: Induction dose - 900 mg per week for four weeks and a dose of 1200 mg one week later; Maintenance dose - 1200 mg every two weeks. Patients who received plasma exchange or infusion during the eculizumab treatment period received a supplemental dose of 600 mg within one hour before plasma infusion or within one hour after the completion of each plasma exchange. The intent-to-treat (ITT) population was defined as all patients who received any amount of eculizumab, and were considered evaluable for safety and efficacy analyses. For both the efficacy and safety analyses, all 20 patients who were treated with study drug were included in the ITT population. | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
eculizumab
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Investigational medicinal product code |
eculizumab
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Other name |
SOliris
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Induction dose - 900 mg per week for four weeks and a dose of 1200 mg one week later
Maintenance dose - 1200 mg every two weeks
Patients who received plasma exchange or infusion during the eculizumab treatment period received a supplemental dose of 600 mg within one hour before plasma infusion or within one hour after the completion of each plasma exchange.
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Notes [2] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Period 1 is the observation period during which baseline is assessed. |
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Period 3
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Period 3 title |
Extension Treatment Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
Arms
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Arm title
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long-term eculizumab | ||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
eculizumab
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Investigational medicinal product code |
eculizumab
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Other name |
Soliris
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Induction dose - 900 mg per week for four weeks and a dose of 1200 mg one week later
Maintenance dose - 1200 mg every two weeks
Patients who received plasma exchange or infusion during the eculizumab treatment period received a supplemental dose of 600 mg within one hour before plasma infusion or within one hour after the completion of each plasma exchange.
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Notes [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: All analyses summarize results from pooled data of 2 protocols: C08-003A and C08-003B. One adolescent patient (from study C08-003B) discontinued from the study after 26 weeks. |
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Period 4
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Period 4 title |
Post-treatment period (discontinuation)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
Arms
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Arm title
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eculizumab | ||||||||||
Arm description |
Patients who discontinued eculizumab during the study were required to have follow-up visits. These assessments were performed at 1 week, 2 weeks, 4 weeks, and 8 weeks after the last dose of eculizumab. | ||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Notes [4] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The post-treatment period only applies to the patients who discontinued treatment. There are 5 patients who were off drug at end of study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
eculizumab
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Reporting group description |
All patients received open-label eculizumab administered intravenously on the following dose schedule: Induction dose - 900 mg per week for four weeks and a dose of 1200 mg one week later; Maintenance dose - 1200 mg every two weeks. Patients who received plasma exchange or infusion during the eculizumab treatment period received a supplemental dose of 600 mg within one hour before plasma infusion or within one hour after the completion of each plasma exchange. The intent-to-treat (ITT) population was defined as all patients who received any amount of eculizumab, and were considered evaluable for safety and efficacy analyses. For both the efficacy and safety analyses, all 20 patients who were treated with study drug were included in the ITT population. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
During the 8-week Observation Period, clinical laboratory testing, platelet counts, hemolytic markers, pro-thrombotic measures, pro-inflammatory markers, complement markers, and samples for renal function measures were collected on a weekly basis. Adverse events were also recorded on a weekly basis during the 8-week Observation Period. Additionally, all PT sessions administered to the patient during the Observation Period were recorded | ||
Reporting group title |
eculizumab
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Reporting group description |
All patients received open-label eculizumab administered intravenously on the following dose schedule: Induction dose - 900 mg per week for four weeks and a dose of 1200 mg one week later; Maintenance dose - 1200 mg every two weeks. Patients who received plasma exchange or infusion during the eculizumab treatment period received a supplemental dose of 600 mg within one hour before plasma infusion or within one hour after the completion of each plasma exchange. The intent-to-treat (ITT) population was defined as all patients who received any amount of eculizumab, and were considered evaluable for safety and efficacy analyses. For both the efficacy and safety analyses, all 20 patients who were treated with study drug were included in the ITT population. | ||
Reporting group title |
long-term eculizumab
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
eculizumab
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Reporting group description |
Patients who discontinued eculizumab during the study were required to have follow-up visits. These assessments were performed at 1 week, 2 weeks, 4 weeks, and 8 weeks after the last dose of eculizumab. |
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End point title |
Proportion of Patients With TMA Event-free Status [1] | ||||||||
End point description |
TMA Event-free status is defined as the absence for at least 12 weeks of [1] decrease in platelet count of > 25% from the Platelet Count Pre-PT Baseline Set Point; [2] PT while the patient is receiving eculizumab, and [3] new dialysis.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Through 26 weeks
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This study is a single arm trial, the system does not support statistical analyses for single arm trial. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With Hematologic Normalization [2] | ||||||||
End point description |
Hematologic Normalization was defined as normalization of both platelet count and lactic dehydrogenase (LDH) sustained for at least two consecutive measurements which spanned a period of at least four weeks.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Through 26 weeks
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This study is a single arm trial, the system does not support statistical analyses for single arm trial. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With Complete TMA Response [3] | ||||||||
End point description |
The proportion of patients who achieved a Complete TMA Response from baseline through 26 weeks of treatment with eculizumab was determined. Complete TMA Response was defined as Hematologic Normalization plus improvement in renal function (defined as (≥25% reduction from baseline in serum creatinine), which was sustained for two consecutive measurements over a period of at least four weeks.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Through 26 weeks
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This study is a single arm trial, the system does not support statistical analyses for single arm trial. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
TMA Intervention Rate | ||||||||
End point description |
TMA Intervention Rate (# PE/PI and # Dialysis Events/Patient/Day) in the eculizumab treatment period (from baseline through 26 weeks) for PE/PI and (from the fifteenth day following the first eculizumab dose through 26 weeks) for new dialysis events was compared with the TMA Intervention Rate during the pre-eculizumab treatment period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through 26 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Platelet Count Change From Baseline to 26 Weeks | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to 26 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With Platelet Count Normalization | ||||||||
End point description |
Platelet count normalization was defined as the platelet count observed to be ≥150 x 10^9/L on at least 2 consecutive measurements which span a period of at least 4 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through 26 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With TMA Event-free Status | ||||||||
End point description |
TMA Event-free status is defined as the absence for at least 12 weeks of [1] decrease in platelet count of > 25% from the Platelet Count Pre-PT Baseline Set Point; [2] PT while the patient is receiving eculizumab, and [3] new dialysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through End of Study, Median Exposure 156 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With Hematologic Normalization | ||||||||
End point description |
Hematologic Normalization was defined as normalization of both platelet count and lactic dehydrogenase (LDH) sustained for at least two consecutive measurements which spanned a period of at least four weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through End of Study, Median Exposure 156 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With Complete TMA Response | ||||||||
End point description |
The proportion of patients who achieved a Complete TMA Response from baseline through end of study with eculizumab was determined. Complete TMA Response was defined as Hematologic Normalization plus improvement in renal function (defined as (≥25% reduction from baseline in serum creatinine), which was sustained for two consecutive measurements over a period of at least four weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through End of Study, Median Exposure 156 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
TMA Intervention Rate | ||||||||
End point description |
TMA Intervention Rate (# PE/PI and # Dialysis Events/Patient/Day) in the eculizumab treatment period (from baseline through end of study) for PE/PI and (from the 15th day following the first eculizumab dose through end of study) for new dialysis events was compared with the TMA Intervention Rate during the pre-eculizumab treatment period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through End of Study, Median Exposure 156 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Platelet Count Change From Baseline to 156 Weeks | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to 156 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of Patients With Platelet Count Normalization | ||||||||
End point description |
Platelet count normalization was defined as the platelet count observed to be ≥150 x 10^9/L on at least 2 consecutive measurements which span a period of at least 4 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through End of Study, Median Exposure 156 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD); Minimum and Maximum Blood Concentration | ||||||||||||||||
End point description |
PK parameters Cmin and Cmax were estimated using a population PK model developed from the observed PK concentration data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Induction Phase for 4 weeks followed by Maintenance Phase starting on Week 5 through 26 weeks or longer.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Through end of study; Exposure to eculizumab in this study extended for a median of 156 weeks and ranged from 26 weeks to 182 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
At every visit, patients were asked a standard non-leading question to elicit any changes in their medical well-being including. AEs were also documented from any data collected (e.g. laboratory values, physical examination findings, ECG changes, etc.).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
eculizumab
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Reporting group description |
All patients received open-label eculizumab administered intravenously on the following dose schedule: Induction dose - 900 mg per week for four weeks and a dose of 1200 mg one week later; Maintenance dose - 1200 mg every two weeks. Patients who received plasma exchange or infusion during the eculizumab treatment period received a supplemental dose of 600 mg within one hour before plasma infusion or within one hour after the completion of each plasma exchange. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Sep 2009 |
Global modification to clinical study protocol, in particular, to:
- provide a justification for the selected dosing regimen in aHUS as compared to the experience with eculizumab in PNH
- correct the eculizumab dose prior to any FFP intervention based on modeling data
- update certain entry criteria by adding wash out periods instead of total exclusion based on current standards of care
- introduce antibiotic coverage for patients that are post transplant and on immunosuppressive treatment and/or aggressive plasma therapy
- align protocol with European Summary of Product Characteristics, in particular requirements pertaining to contraception methods and hypersensitivity to eculizumab, murine proteins or to excipients
- define the extension period to allow patients to continue to receive the investigational product while pending access to licensed product |
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01 Sep 2010 |
Global change to the clinical trial protocol to make some clarifications with regards to the ADAMTS13 activity exclusion cut-off value, and intended statistical tests. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23738544 |