E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Angina de pecho estable inducida por el esfuerzo. Stable, effort-induced angina pectoris. |
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MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 9.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10049194 |
E.1.2 | Term | Stable angina pectoris |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
El objetivo principal de este ensayo es demostrar la superioridad de PETN con respecto a placebo en el tratamiento de pacientes con angina de pecho estable inducida por el esfuerzo que reciben un tratamiento antianginoso de fondo en un ensayo moderno que cumple las normas reguladoras.The primary objective of this trial is to show superiority of PETN over placebo in the treatment of patients with stable, effort-induced angina pectoris receiving anti-anginal background therapy in a modern, regulatory guideline compliant trial. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Un objetivo secundario es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 80 mg de PETN bid (2 veces al día) para el tratamiento de pacientes adultos con angina de pecho estable inducida por el esfuerzo.A secondary objective is to evaluate the safety and tolerability of PETN 80 mg bid for treatment of adult subjects with stable, effort-induced angina pectoris. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Al final del período de preparación deben satisfacerse los siguientes criterios de inclusión: 1. Segunda PTE de clasificación cumpliendo todos los criterios siguientes: Criterios de positividad: aparición de limitación por angina y depresión del segmento ST de 1 mm como mínimo en comparación con el ECG en reposo (horizontal o en pendiente descendente que dura como mínimo 0,08 segundos después del punto J, en tres complejos consecutivos como mínimo) entre 2,5 y 12 minutos desde el inicio con protocolo modificado de Bruce con ergómetro de tapiz rodante. Si la PTE es interrumpida antes de alcanzarse la positividad por cualquier motivo, el paciente no será incluido. Criterios de estabilidad: La diferencia entre los resultados de la PTE medidos en la selección (día -7) y la inclusión (día 0) tiene que ser menor que el 20% del valor del día 0. 2. Al menos 4 ataques de angina en el período de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. 3. Cumplimiento del tratamiento durante el período de preparación, esto es, placebo además del tratamiento de fondo (cumplimiento calculado del 85% como mínimo, además, el paciente no debe haber perdido más de una dosis diaria completa). At the end of the run-in period the following inclusion criteria must be fulfilled: 1. Second qualifying ETT meeting all of the following criteria: - Positivity criteria: occurrence of limiting angina and ST-segment depression of at least 1 mm as compared to resting ECG, (horizontal or down sloping and persisting for at least 0.08 seconds after J-point, on at least three consecutive complexes) between 2.5 and 12 minutes of initiation with modified Bruce treadmill ergometer protocol. If the ETT is interrupted before reaching positivity for any reason, the patient will not be included. - Stability criteria: Difference between selection (Day -7) and inclusion (Day 0) ETT measurements has to be within 20% of the Day 0 value. 2. At least 4 anginal attacks in the 4 week period preceding randomisation 3. Compliance to treatment during the run-in period, i.e. placebo on top of background treatment (calculated compliance at least 85%, in addition, patient should not have missed more than one full daily dose). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Incapacidad para comprender el lenguaje en el que se explica la información para el paciente; 2. Presencia o historia de consumo de drogas o abuso de alcohol; 3. Presencia de enfermedad maligna en los 5 años anteriores; 4. La paciente es una mujer en edad fértil que no usa un método anticonceptivo fiable; (Nota: un método de control de natalidad de alta eficacia se define como aquel que tiene una frecuencia baja de fracasos (esto es, menos del 1% por año) cuando se usa sistemática y correctamente, como los implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIU, abstinencia sexual o vasectomía de la pareja); 5. La paciente es una mujer embarazada o en período de lactancia; 6. Participación en un ensayo clínico simultáneo o en otro ensayo en las 4 semanas anteriores; 7. Participación repetida en este ensayo; 8. Previsión de mal cumplimiento con la medicación; 9. El paciente es el propio investigador. Criterios de exclusión específicos del ensayo: 1. Infarto agudo de miocardio reciente, cirugía de bypass coronario menos de 3 meses antes de la inclusión o angioplastia coronaria menos de 6 meses antes de la inclusión; 2. Angina inestable, angina de Prinzmetal o angina microvascular; 3. Síntomas de angina de pecho típicamente inducidos por factores distintos del ejercicio físico; 4. Enfermedad conocida de alto grado en arterias coronarias principales izquierdas que no se ha corregido por bypass quirúrgico ni mejorado mecánicamente; 5. Antecedentes de insuficiencia mitral de importancia clínica no tratada, pericarditis constrictiva, taponamiento pericárdico, hipertensión pulmonar severa, estenosis aórtica, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva u otras causas de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Si tales trastornos son tratados, el tratamiento deberá ser confirmado por ecocardiograma no anterior a 6 meses. La importancia clínica de los trastornos se deja al juicio del investigador; 6. Hipersensibilidad o contraindicaciones para nitrovasodilatadores, especialmente PETN y nitroglicerina; 7. Angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) optativa prevista en las 12 semanas siguientes; 8. Pacientes que no puedan realizar pruebas de ejercicio, en particular por motivos musculares, articulares y/o del esqueleto; 9. Cardiopatía de importancia clínica distinta de la arteriopatía coronaria; 10. Insuficiencia cardíaca congestiva estadio III o IV según la asociación de cardiología de Nueva York (NYHA) 11. Hipotensión sintomática (< 100 mmHg, vértigo, disregulación ortostática); 12. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo por encima de 180 mmHg o presión arterial diastólica en reposo por encima de 100 mmHg); 13. Fibrilación auricular, flúter, implantación de marcapasos o desfibrilador cardioverter; 14. Anomalías en el ECG que podrían hacer confusa la interpretación de la PTE; 15. Alteración de la repolarización observada en el ECG basal; 16. Trastornos hepáticos (alanina aminotransferasa [ALT] más de 3 veces por encima del valor normal), insuficiencia renal (nivel sérico de creatinina por encima de 180 µmol/l); 17. Trastornos electrolíticos; 18. Anemia (hemoglobina por debajo de 10,0 mg/dl); 19. Trastornos del tiroides (excepto si es estable y controlado por tratamiento con tiroxina desde 3 meses antes como mínimo); 20. Cualquier tratamiento con medicación concomitante no autorizada que no se pueda interrumpir mientras dure el ensayo; 21. Tratamiento con amiodarona en los 3 meses anteriores a la selección; 22. Uso de bepridil < 7días antes de la selección; 23. Uso de digital/glucósidos cardíacos 6 meses antes de la selección; 24. Incapacidad o ausencia de consentimiento para eliminar nitratos de acción prolongada, bloqueadores del canal del calcio, trapidil, molsidomina, ranolazina, trimetazidina, nicorandil; 25. Tratamiento con sildenafil (Viagra®) u otros inhibidores de la fosfodiesterasa-5 durante la participación en el ensayo; 26. Enfermedad grave con probabilidad de interferir con el ensayo según el criterio del investigador; 27. Portador conocido de antígeno de hepatitis B (HBs), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o anticuerpos para virus de hepatitis C (VHC); 28. Antecedentes de trastornos siquiátricos o del comportamiento graves que pudieran interferir con el ensayo; 29. Antecedentes de reacción medicamentosa anormal grave; 30. Uso del medicamento en investigación en los 30 días previos a la selección, o tratamiento simultáneo con uno o más medicamentos en investigación. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
De eficacia primario: Cambio en la duración total del ejercicio (DTE, [segundos]) con respecto al valor basal después de 12 semanas de tratamiento con 80 mg de PETN bid en comparación con placebo bid evaluado en el nivel mínimo en plasma entre la dosis de la mañana y la del mediodía (es decir, 5 horas después de la toma de la dosis de la mañana de la medicación del estudio). De eficacia secundario: - Frecuencia, intensidad y duración de los ataques de angina (según el diario del paciente); - Cambio en el tiempo transcurrido hasta el inicio del dolor anginoso en la prueba de tolerancia al ejercicio (PTE) después de 6 y 12 semanas de tratamiento; - Cambio en la capacidad de ejercicio (equivalentes metabólicos [MET]) después de 6 y 12 semanas de tratamiento; - Utilización concomitante de nitratos de acción corta (según el diario del paciente); - Cambio en el tiempo transcurrido hasta la limitación por angina (TLA, segundos) durante la PTE después de 6 y 12 semanas de tratamiento; - Cambio en la DTE (segundos) durante la PTE después de 6 semanas de tratamiento; - Cambio en el tiempo transcurrido hasta la depresión de 1 mm en el segmento ST (TST) (horizontal o en pendiente descendente durante más de 0,08 s después del punto J) después de 6 y 12 semanas de tratamiento; - Intensidad y duración de los ataques de angina (según el diario del paciente); - Cambio en las puntuaciones de calidad de vida relativa a la salud después de 12 semanas de tratamiento; - Escala de Borg.
Primary efficacy: Change in Total Exercise Duration (TED) [seconds]) from baseline after 12 weeks of treatment with PETN 80 mg bid as compared to placebo bid assessed in the trough between the morning and the midday dose, (i.e. at 5 h after intake of morning dose of study medication). Secondary efficacy: - Angina attack frequency, intensity, and duration (according to patient diary); - Change in time to onset of anginal pain on ETT after 6 and 12 weeks of treatment; - Change in exercise capacity (METs) after 6 and 12 weeks of treatment - Concomitant use of short-acting nitrates (according to patient diary) - Change in time to limiting angina (TLA, seconds) during ETT after 6 and 12 weeks of treatment - Change in TED (seconds) during ETT after 6 weeks of treatment - Change in time to 1 mm ST segment depression (TST) (horizontal or down-sloping for more than 0.08 s after the J point) after 6 and 12 weeks of treatment; - Angina attack intensity, and duration (according to patient diary); - Change in Health related quality of life scores after 12 weeks of treatment; - Borg scale. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Última visita del último paciente (fecha estimada en marzo). Last visit of last subject, estimated March 2012. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |