Clinical Trial Results:
Randomized three arm phase III trial on induction treatment with a fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and bevacizumab-based chemotherapy for 24 weeks followed by maintenance treatment with a fluoropyrimidine and bevacizumab vs. bevacizumab alone vs. no maintenance treatment and reinduction in case of progression for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer
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Summary
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EudraCT number |
2008-007974-39 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
14 Aug 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Nov 2021
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First version publication date |
21 Nov 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AIO-KRK-0207
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00973609 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AIO-Studien-gGmbH
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Sponsor organisation address |
Kuno-Fischer-Str. 8, Berlin, Germany, 14057
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Public contact |
info@aio-studien-ggmbh.de, AIO-Studien-gGmbH, info@aio-studien-ggmbh.de
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Scientific contact |
info@aio-studien-ggmbh.de, AIO-Studien-gGmbH, info@aio-studien-ggmbh.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Aug 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Investigating the efficacy of maintenance and reinduction treatment or no treatment and watchful waiting in subjects with inoperable or irresectable and non-progressive metastatic colorectal cancer after first line induction treatment for 24 weeks with a fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and bevacizumab-based chemotherapy. The maintenance treatment with capecitabine or 5-FU/folinic acid and bevacizumab will be compared with a maintenance treatment with bevacizumab alone or no maintenance treatment. Reinduction treatment will be done in case of progression.
Primary end-point:
Time to failure of maintenance and reinduction treatment strategy measured from randomization.
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Protection of trial subjects |
This study was planned, analyzed and conducted according to the study protocol and in accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) ‚Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)‘, CPMP/ICH/135/95, based on the principles of the Declaration of Helsinki (1964) and its October 1996 amendment (Somerset West, South Africa). The study was duly conducted in compliance with the German Arzneimittelgesetz (AMG; German Drug Law), and the corresponding Directive 2001/20/EC. Subjects were fully informed regarding all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
17 Sep 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 825
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Worldwide total number of subjects |
825
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EEA total number of subjects |
825
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
385
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From 65 to 84 years |
440
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
837 subjects were recruited between Sept 17, 2009 and Feb 21, 2013, from 106 German institutions (55 hospitals and 51 private practices). | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Of 852 screened patients, 837 received induction treatment. 12 of these patients were not eligible for analysis due to major protocol violations. | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Induction treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Induction overall | ||||||||||||
Arm description |
For induction treatment, the investigator had to choose between a capecitabine based or a 5-fluorouracil / FA based chemotherapy regimen for each subject. Allowed regimens were CAPOX, XELOX, FOLFOX6, FOLFOX4, modified FOLFOX7, modified FOLFOX4, and simplified FOLFOX4. A change of the regimen was allowed if necessary. | ||||||||||||
Arm type |
Standard-of-care induction treatment | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
7.5 mg/kg every 3 weeks, or 5 mg/kg every 2 weeks
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Investigational medicinal product name |
Fluoropyrimidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine oral at 1000 mg/m2 twice daily or 5-FU infusion as stipulated by the regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Dosage was70 mg/m2, 85 mg/m2, 100 mg/m2, or 130 mg/m2, depending on the treatmet regimen chosen by the investigator.
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Period 2
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Period 2 title |
Maintenance treatment
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | ||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm 1 (SoC) | ||||||||||||
Arm description |
Maintenance treatment according to standard-of-care (SoC) with fluoropyrimidine plus bevacizumab until progression or unacceptable toxicity, i.e. any of the permitted induction treatments minus oxaliplatin. | ||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
7.5 mg/kg every 3 weeks, or 5 mg/kg every 2 weeks
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Investigational medicinal product name |
Fluoropyrimidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion, Tablet
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
|
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Dosage and administration details |
Dosage and administration as given during induction treatment
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Arm title
|
Arm 2 (beva maintenance) | ||||||||||||
Arm description |
Maintenance treatment with bevacizumab until progression or unacceptable toxicity | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
7.5 mg/kg IV infusion, if tolerated over 30 minutes day 1, 22; start of next cycle on day 43
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Arm title
|
Arm 3 (no maintenace treatment) | ||||||||||||
Arm description |
No maintenance treatment until progression | ||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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| Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Period 1 was non-randomized induction treatment according to standard of care. This period is of little scientific interest compared to the experimental treatment phase and therefore was not chosen as baseline period for the purpose of this reporting. |
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Period 2 is the experimental phase of the study, and only patients who proceeded to period 2 contributed to the primary endpoint. It was chosen as baseline period for this reason. [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: As per study protocol, only a subset of patients who received induction treatment proceeded to the phase of randomized, experimental maintenance treatment. Main reasons for not proceeding to maintenance treatment were disease progression during induction treatment, inacceptable toxicity and other adverse events preventing further treatment. |
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Period 3
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Period 3 title |
Re-induction treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Arm 1 (SoC) | ||||||||||||
Arm description |
Re-induction treatment according to SoC after disease progression during standard-of-care maintenance | ||||||||||||
Arm type |
Re-induction of standard-of-care | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
7.5 mg/kg every 3 weeks, or 5 mg/kg every 2 weeks, depending on the treatment regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Fluoropyrimidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion, Tablet
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine oral at 1000 mg/m2 twice daily or 5-FU infusion as stipulated by the regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage was70 mg/m2, 85 mg/m2, 100 mg/m2, or 130 mg/m2, depending on the treatmet regimen chosen by the investigator.
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Arm title
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Arm 2 | ||||||||||||
Arm description |
Re-induction treatment according to SoC after disease progression during bevacizumab maintenance treatment | ||||||||||||
Arm type |
Re-induction of standard-of-care | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||
Dosage and administration details |
7.5 mg/kg every 3 weeks, or 5 mg/kg every 2 weeks, depending on the treatment regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Fluoropyrimidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine oral at 1000 mg/m2 twice daily or 5-FU infusion as stipulated by the regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage was70 mg/m2, 85 mg/m2, 100 mg/m2, or 130 mg/m2, depending on the treatmet regimen chosen by the investigator.
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Arm title
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Arm 3 | ||||||||||||
Arm description |
Re-induction treatment according to SoC after disease progression without maintenance treatment | ||||||||||||
Arm type |
Re-induction of standard-of-care | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||
Dosage and administration details |
7.5 mg/kg every 3 weeks, or 5 mg/kg every 2 weeks, depending on the treatment regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Fluoropyrimidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion, Tablet
|
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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||||||||||||
Dosage and administration details |
Capecitabine oral at 1000 mg/m2 twice daily or 5-FU infusion as stipulated by the regimen chosen by the investigator.
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Dosage was70 mg/m2, 85 mg/m2, 100 mg/m2, or 130 mg/m2, depending on the treatmet regimen chosen by the investigator.
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| Notes [4] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: As per study protocol, only a subset of patients proceeded to re-induction. Reasons for treatment discontinuation during maintenance treatment were death, inacceptable toxicity, patient's wish, and decisions to make use of alternative treatment options. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1 (SoC)
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Reporting group description |
Maintenance treatment according to standard-of-care (SoC) with fluoropyrimidine plus bevacizumab until progression or unacceptable toxicity, i.e. any of the permitted induction treatments minus oxaliplatin. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 2 (beva maintenance)
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Reporting group description |
Maintenance treatment with bevacizumab until progression or unacceptable toxicity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 3 (no maintenace treatment)
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Reporting group description |
No maintenance treatment until progression | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Induction overall
|
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Reporting group description |
For induction treatment, the investigator had to choose between a capecitabine based or a 5-fluorouracil / FA based chemotherapy regimen for each subject. Allowed regimens were CAPOX, XELOX, FOLFOX6, FOLFOX4, modified FOLFOX7, modified FOLFOX4, and simplified FOLFOX4. A change of the regimen was allowed if necessary. | ||
Reporting group title |
Arm 1 (SoC)
|
||
Reporting group description |
Maintenance treatment according to standard-of-care (SoC) with fluoropyrimidine plus bevacizumab until progression or unacceptable toxicity, i.e. any of the permitted induction treatments minus oxaliplatin. | ||
Reporting group title |
Arm 2 (beva maintenance)
|
||
Reporting group description |
Maintenance treatment with bevacizumab until progression or unacceptable toxicity | ||
Reporting group title |
Arm 3 (no maintenace treatment)
|
||
Reporting group description |
No maintenance treatment until progression | ||
Reporting group title |
Arm 1 (SoC)
|
||
Reporting group description |
Re-induction treatment according to SoC after disease progression during standard-of-care maintenance | ||
Reporting group title |
Arm 2
|
||
Reporting group description |
Re-induction treatment according to SoC after disease progression during bevacizumab maintenance treatment | ||
Reporting group title |
Arm 3
|
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Reporting group description |
Re-induction treatment according to SoC after disease progression without maintenance treatment | ||
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End point title |
Time to failure of strategy (TFS) | ||||||||||||||||
End point description |
Time to failure of strategy from randomization (TFS from randomization): time from randomization to the first of the following events: death; patient requires the addition of a new therapeutic agent (i.e. an agent not included in the original strategy; end point measured at the first of either the time of disease progression or the time of initiation of a new agent); patient experiences disease progression while being treated with all agents that are components of the initial treatment strategy (except for agents which cannot be used because of persistent toxicity or contraindications); or patient experiences disease progression during a partial or complete treatment holiday from initial treatment strategy and receives no further therapy within 1 month. Subjects who did not have an event as stated above while on study were censored at the last evaluable radiographic assessment date.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
TFS was measured in months between randomization and initiation of second-line treatment. Median follow-up from randomization was 17.0 months.
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Statistical analysis title |
SoC vs. beva maintenance | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm 1 (SoC) v Arm 2 (beva maintenance)
|
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Number of subjects included in analysis |
300
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.37 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
SoC vs. no maintenance | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm 3 (no maintenace treatment) v Arm 1 (SoC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
301
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.26
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.99 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.6 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Progression-free survival 1 | ||||||||||||||||
End point description |
Progression-free survival time of induction treatment (PFS1): time from randomization to date of first observed progression or death (whichever comes first) over the entire trial. Subjects who have not progressed while on study and have not died while on study were censored at the last evaluable radiographic assessment date.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Time from randomization to date of first observed progression or death. Median follow-up from randomization was 17.0 months.
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison of Arm 2 to standard Arm 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm 1 (SoC) v Arm 2 (beva maintenance)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
300
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.34
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.06 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.7 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Copy of Comparison of Arm 3 to standard Arm 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm 1 (SoC) v Arm 3 (no maintenace treatment)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
301
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.09
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.64 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.67 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Overall survival | ||||||||||||||||
End point description |
Overall survival time (OS): time from randomization to the date of death. Subjects who were known to be alive or for whom a date of death was unknown, were censored on the later date of the last study assessment or last known telephone contact.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
Time from randomization to the date of death. Median follow-up from randomization was 17.0 months.
|
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|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Progression-free survival 2 | ||||||||||||||||
End point description |
PFS2: Time from enrolment to first progression event for all randomized patients. All other definitions as for PFS1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from enrolment to first progression event for all randomized patients. Median follow-up from randomization was 17.0 months.
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||||||||||||||||
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|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from informed consent until 28 days after the last administration of treatment.
Adverse events for individual treatment phases are from the first cycle of the respective step until the the corresponding safety update visit.
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Adverse event reporting additional description |
The results for 'total number of deaths - all causes' refer to the overall death event number in all patients reaching the respective treatment phase, irrespective of the time point of death.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
NCI CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1 Maintenance
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Reporting group description |
Fluoropyrimidine plus bevacizumab until progression or unacceptable toxicity The results for 'total number of deaths - all causes' refer to the overall death event number in all patients reaching the respective treatment phase, irrespective of the time point of death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 3 Maintenance
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Reporting group description |
No treatment until progression The results for 'total number of deaths - all causes' refer to the overall death event number in all patients reaching the respective treatment phase, irrespective of the time point of death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 2 Maintenance
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Reporting group description |
Bevacizumab until progression or unacceptable toxicity The results for 'total number of deaths - all causes' refer to the overall death event number in all patients reaching the respective treatment phase, irrespective of the time point of death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Induction period
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Reporting group description |
The database structure does not allow to analyze overall mortality in individual treatment step periods. Thus, these results for 'total number of deaths - all causes' refer to the overall death event number in all patients reaching the respective treatment phase, irrespective of the time point of death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 1 Re-Induction
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Arm 2 Re-Induction
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Reporting group description |
The results for 'total number of deaths - all causes' refer to the overall death event number in all patients reaching the respective treatment phase, irrespective of the time point of death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 3 Re-Induction
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Apr 2010 |
Correction of several errors and further specification of technical details, mainly on samples for translational studies. |
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29 Jun 2012 |
Adjustment of the sample size to be recruited fornt-line into the study, as the proportion of patients qualifying for randomization after induction therapy was smaller than initially expected. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26361971 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30036739 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27753609 |
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