| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1 ó 4
Chronic Hepatitis C (CHC) Genotype 1 or 4 |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - Estudiar los efectos de la dosis y duración del profármaco inhibidor de la polimerasa VHC (RO5024048) en asociación con INT-PEG y RBV comparado con la asociación aprobada actualmente de INT-PEG y RBV (TA) en pacientes con hepatitis C crónica sin tratamiento previo genotipo 1 y 4. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad del profármaco inhibidor de la polimerasa VHC (RO5024048) en asociación con INT-PEG y RBV comparado con la asociación aprobada actualmente como TA.
- Determinar la respuesta virológica en tiempos definidos (Semana 4, 12, 24, 48 y 60).
- Evaluar la farmacocinética de RO5024048 cuando se administra RO5024048 en asociación con el TA.
- Evaluar el perfil de resistencia de RO5024048 en asociación con el TA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Título: Proyecto de investigación de Depósito de Muestras de Roche (RCR) incluido en el protocolo principal del ensayo clínico.
Objetivo: El paciente donará muestras para su conservación en el Depósito de Muestras de Roche (RCR) y que podrán ser utilizadas para entender mejor la forma en que la hepatitis C y otras enfermedades relacionadas actúan en el cuerpo, conocer mejor la forma en que el medicamento actúa y las reacciones adversas del fármaco. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Edad 18-65 años
2.Pruebas serológicas de HCC por medio de una prueba de anticuerpos anti-VHC (actual o realizada anteriormente).
3.Pruebas de infección crónica por el virus de la hepatitis C > 6 meses de duración.
4.Pruebas de infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1 ó 4 por medio de un análisis molecular.
5.ARN VHC sérico cuantificable en > 50.000 UI/mL demostrado por la prueba Roche COBAS TaqMan HCV Test.
6.Hepatopatía crónica compatible con infección crónica por el virus de la hepatitis C en una biopsia obtenida en los últimos 24 meses (36 meses en los pacientes con cirrosis, cirrosis incompleta o transición a cirrosis), utilizando uno de los métodos de puntuación descritos en el Apéndice 2.
7.Los pacientes con cirrosis, cirrosis incompleta o transición a cirrosis deberán tener una ecografía abdominal, tomografía computarizada o prueba de resonancia magnética nuclear sin pruebas de carcinoma hepatocelular (en los dos meses previos a la aleatorización) y una -fetoproteína sérica (AFP) < 100 ng/mL (<100 g/L).
8.Hepatopatía compensada (sólo clasificación clínica Grado A Child-Pugh).
9.Prueba de embarazo en orina negativa (para las mujeres en edad fértil) documentada en el periodo de 24 horas previo a la primera administración de los fármacos del estudio confirmada por prueba de embarazo sérica negativa obtenida en las 24 horas previas a la primera administración del fármaco del estudio. Además, todas las pacientes en edad fértil y todos los varones con pareja femenina en edad fértil deberán utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces (asociados) durante el tratamiento y después de la última administración de RBV de acuerdo con la información declarada en la etiqueta local aprobada de RBV.
10.Voluntad para otorgar el consentimiento informado, y para participar y cumplir los requisitos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
2.Hombres con pareja embarazada.
3.Índice de masa corporal < 18 ó > 36.
4.Infección por VHC de genotipo diferente a los genotipos 1 ó 4. Se pueden incluir los pacientes con genotipo 1 con subtipos indeterminados o mixtos.
5.Antecedentes de tratamiento con INT, INT-PEG, RBV, viramidina, levovorina, inhibidores de polimerasa o proteasa, u otro tratamiento anti VHC en investigación en cualquier momento, u otro tratamiento antiviral sistémico con actividad conocida o percibida frente al virus de la hepatitis C < 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
6.Antecedentes de administración de cualquier fármaco experimental < 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio o previsión de uso de estos fármacos durante el estudio. Los pacientes incluidos no pueden incluirse en otro estudio realizado con propósitos de investigación, diagnóstico o tratamiento.
7.Pacientes en los que se prevé la necesidad de tratamiento antiviral sistémico con actividad conocida o percibida frente al VHC en cualquier momento durante su participación en el estudio.
8.Prueba positiva en la selección para Ab IgM anti-VHA, HBsAg, Ab IgM anti-HBc, o Ab anti VIH.
9.Antecedentes u otras pruebas de una enfermedad asociada con hepatopatía crónica diferente a VHC.10. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x103 /µL (< 1,5 x 109/L)
11.Recuento de plaquetas < 90 x103/µL (< 90 x 109/L)
12.Concentración de hemoglobina < 12 g/dL (120 g/L) en mujeres o < 13 g/dL (130 g/L) en hombres, o cualquier paciente con un mayor riesgo basal de anemia o en los que la anemia sería problemática desde el punto de vista médico.
13.Presencia de esquistocitos en la extensión de sangre periférica.
14.Niveles de amilasa sérica o lipasa 1,5 veces el límite superior normal.
15.Bilirrubina total sérica > 2 veces el límite superior normal
16.Antecedentes de nefropatía pre-existente.
17.Aclaramiento estimado de creatinina de < 80 mL/min (< 1,34 mL/seg), calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault.
18.Creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior normal.
19.Hematuria superior a indicios
20.Microproteinuria con relación proteína/creatinina > 0,3 determinado por la prueba cuantitativa de mancha en orina.
21.Hipertensión mal controlada, con antecedentes de necesidad de más de 2 antihipertensores, escasa adherencia al tratamiento, o presión arterial en la selección o basal > 140 mmg Hg en la presión arterial sistólica o > 90 mm de Hg para la presión arterial diastólica.
22.Utilización de factores estimulantes de colonias tales como factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF), eritropoyetina, transfusión de sangre u otros agentes terapéuticos para elevar las variables hematológicas con objeto de facilitar la inclusión del paciente en el estudio en los últimos 6 meses.
23. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica severa, tal como psicosis y/o depresión, caracterizado por intento de suicidio, ingreso hospitalario por enfermedad psiquiátrica, o un periodo de incapacidad como consecuencia de una enfermedad psiquiátrica.
24.Antecedentes de enfermedad inmunológica. 25.Antecedentes u otras pruebas de hepatopatía descompensada, o Grado 4 Child-Pugh o superior, Apéndice 1. La coagulopatía, hiperbilirrubinemia, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis, y hemorragia de varices esofágicas son afecciones compatibles con hepatopatía descompensada.
26.Diabetes mellitus tipo I o II con HbA1C > 7
27.Antecedentes u otras pruebas de enfermedad pulmonar crónica asociada con limitación funcional.
28.Antecedentes de cardiopatía severa. Además, no se incluirán los pacientes con arteriopatía coronaria documentada o supuesta, enfermedad cardiovascular inestable o enfermedad cerebrovascular.
29.Pacientes con mayores posibilidades de prolongación QTc, definida como QTc > 450 ms, bradicardia notable en reposo < 50 latidos por minuto o taquicardia notable en reposo >100 latidos /min, antecedentes familiares o personales de síndrome congénito de QT prolongado o muerte súbita.
30.Antecedentes de trastorno convulsivo severo no controlado.
31.Pruebas de cáncer activo o sospechado, o antecedentes de tumores malignos en que el riesgo de recaída es > 20% en dos años.
32.Antecedentes de tratamiento inmunomodulador o antineoplásico sistémico < 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio o la posibilidad de que se necesite dicho tratamiento en cualquier momento durante el estudio.
33.Disfunción tiroidea mal controlada.
34.Antecedentes u otras pruebas de un trastorno oftalmológico clínicamente significativo debido a diabetes mellitus o hipertensión, o antecedentes u otras pruebas de retinopatía severa
35.Antecedentes de trasplante de un órgano con un injerto funcionante.
36.Antecedentes u otras pruebas de enfermedad severa.
37.Pruebas de abuso de alcohol, medicamentos o sustancias de abuso. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La variable principal de eficacia es RVM definida como el porcentaje de pacientes con ARN VHC indetectable determinado por el Roche COBAS TaqMan HCV Test (límite de detección = 15 UI/mL) 24 semanas después de la finalización del tratamiento (RVM-24; una última determinación única ARN VHC indetectable ≥ 20 semanas después de la última administración). Los pacientes sin determinaciones ARN VHC al finalizar el periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas se considerarán no respondedores. Esta definición de RVM será “RVM de acuerdo con el periodo de tratamiento real”.
Se realizarán análisis complementarios utilizando la definición de RVM como el porcentaje de pacientes con ARN VHC indetectable determinado por Roche COBAS TaqMan HCV test durante o después de la semana 44 (> día 309 del estudio) para los grupos de tratamiento A, B y C con una duración total del tratamiento de 24 semanas, o durante o después de la semana 68 (> día 477 del estudio) para los grupos de tratamiento con una duración total del tratamiento de 48 semanas. Esta definición de RVM será “RVN de acuerdo con el periodo de tratamiento programado”. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Virologic response, Optional biomarker sample repository samples |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dose and Duration Finding Study |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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