| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP) |
| Dolore neuropatico diabetico periferico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054095 |
| E.1.2 | Term | Neuropathic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether treatment at standard doses with duloxetine (60 mg/day) in combination with pregabalin (300 mg/day) is superior to a maximal dose of duloxetine (120 mg/day) or pregabalin (600 mg/day) given as monotherapy, over an 8-week period, in patients with diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP), who don't respond to a standard dose of either duloxetine or pregabalin after 8 weeks of initial treatment. |
| Obiettivi principali: valutare se il trattamento alla dose standard di duloxetina (60 mg/die) in combinazione con pregabalin (300 mg/die) e' superiore alla massima dose di duloxetina (120 mg/die) o di pregabalin (600 mg/die) somministrati in monoterapia, per un periodo di 8 settimane, in pazienti con dolore neuropatico diabetico periferico (DPNP), che non hanno risposto al trattamento iniziale di 8 settimane di duloxetina o di pregabalin alla loro dose standard. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy of a duloxetine and pregabalin standard doses combination therapy versus a maximal dose of monotherapy with either pregabalin or duloxetine: -on the following measures,over an 8-week period:Mean change in items of the BPI Modified Short Form Severity and Interference portions;Means on the CGI-I and PGI-I scales;Response rates defined;Mean change in pain components on the NPSI questionnaire. -on mood symptoms (HADS) -on functional/healt outcomes as mesaured by mean changes on the SDS. To evaluate the safety of a duloxetine and pregabalin standard doses combination therapy versus a maximal dose of monotherapy with either pregabalin or duloxetine as measured by discontinuation rates, treatment-emergent adverse events (TEAEs) and vital signs. To compare the effect of a maximal dose of duloxetine monotherapy versus a standard dose of duloxetine and pregabalin combination therapy oon resource utilisation. |
| Valut l'eff della ter. combinata di duloxetina e pregabalin alle dosi standard verso la monoterapia di entrambi i farmaci alla loro massima dose:per un periodo di 8 sett,sulla base delle seguenti misure:Variaz media degli items del questionario BPI-Modified Short Form relativi a Gravità ed Interferenza;Medie delle scale CGI-I e PGI-I;% di risp definite,Variaz media nelle componenti del dolore questionario NPSI.-sui sintomi dell'umore -sugli eff sullo stato funzionale e di salute,misurati come media dei cambiamenti della scala SDS.Valut la sicur. di duloxetina e pregabalin in terapia combinata alle dosi standard rispetto alla max dose di entrambi i farmaci in monoter misurando la % di discotinuazione,gli eventi avversi emersi con il tratt(TEAEs)ed i segni vitali.Confr.gli eff di duloxetina in monoterapia alla max dose rispetto alla monoter di pregabalin alla massima dose e alla terapia combinata di doloxetina e pregabalin alle dosi standard sulla base dell uso delle risorse |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Male or female outpatients (at least 18 years of age).[2] Pain due to bilateral peripheral neuropathy.[3] Score of at least 4 on the 24-hour average pain severity score on an 11-point Likert scale (on BPI Modified Short Form).[4]Patient is currently not receiving treatment for DPNP or was receiving treatment for DPNP, with a drug other than pregabalin or duloxetine, and completed the required washout prior to randomization.[5] Patient has never received treatment with duloxetine or pregabalin.[6] Stable glycaemic control, as assessed by a physician investigator, and (HbA1c)equal or less than 12% at inclusion.[7]Patient has a level of understanding sufficient to provide written informed consent and to communicate with the investigator and site personnel.[8] Patient is judged to be reliable, agrees to keep all appointments for clinic visits, and agrees to participate in recording responses to questionnaires and other instruments used in this study, as well as all other protocol procedures.[9] All females of child-bearing potential must test negative for pregnancy at Visit 1, based on a serum pregnancy test. Females of child-bearing potential must agree to use a medically acceptable and reliable means of birth control during the study and for 1 month following the last dose of study drug. |
| [1]Pazienti ambulatoriali maschi o femmine ( almeno 18 anni di eta').[2] Dolore da neuropatia bilaterale periferica.[3]Un punteggio di almeno 4 per la gravita' del dolore nelle 24 ore della scala Likert ad 11 quesiti(BPI - Modified Short Form).[4]Pazienti che momentaneamente non ricevono trattamenti per il DPNP o stavano assumendo un trattamento per DPNP con un farmaco diverso da pregabalin o duloxetina, ed hanno completato il washout richiesto prima di visita 2.[5]Pazienti che non hanno mai ricevuto duloxetina o pregabalin.[6]Controllo stabile della glicemia,valutato dallo sperimentatore, e valore della HbA1c uguale o minore del 12% a visita 1.[7]Pazienti che hanno un grado di comprensione sufficiente a fornire il consenso informato scritto e di comunicare con lo sperimentatore e con il personale del centro.[8]Pazienti che sono giudicati essere affidabili,d'accordo a rispettare tutti gli appuntamenti per le visite al centro e di partecipare nella registrazione delle risposte ai questionari ed agli altri strumenti usati in questo studio,nonche' a tutte le altre procedure del protocollo.[9] Tutte le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza, effettuato mediante analisi del sangue, negativo a visita 1.Le donne potenzialmente fertili devono essere d'accordo ad usare un sistema contraccettivo,considerato efficace e affidabile dal medico,per tutta la durata dello studio e per 1 mese dopo l assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| [10]Have a known hypersensitivity to duloxetine or pregabalin or any of the inactive ingredients or have any contraindication for the use of duloxetine or pregabalin.[11]Have uncontrolled narrow-angle glaucoma.[12] Have previously completed or withdrawn from this study or any other study investigating duloxetine or pregabalin or have previously been treated with duloxetine or pregabalin.[13]Have received treatment with a monoamine oxidase inhibitor (MAOI) within 14 days of Visit 2, or have a potential need to use a MAOI during the study or within 5 days of discontinuation of study drug.[14]Have received fluoxetine within 30 days prior to Visit 2.[15]Have acute liver injury (such as hepatitis) or severe cirrhosis (Child-Pugh Class C). [16]Have a serum creatinine greater than or equal 1.5 mg/dL or a creatinine clearance <60 mL/min, at Visit 1.[17]Are judged clinically by the investigator to be at suicidal risk or as defined by a score of 2 or greater on Question 9 of the BDI-II, at Visit 1 or Visit 2.[18]Have a history of substance abuse or dependence within the past year, excluding nicotine and caffeine.[19]Exclusion criterion [19] has been deleted.[20] Women who are breast-feeding.[21]Have a historical exposure to drugs known to cause neuropathy (for example, vincristine), or a history of a medical condition, including pernicious anaemia and hypothyroidism, that could have been responsible for neuropathy.[22]Have pain that cannot be clearly differentiated from or conditions that interfere with the assessment of the DPNP.[23] Are investigator site personnel directly affiliated with this study and/or their immediate families.[24] Are employed by Lilly or Boehringer Ingelheim.[25]At the time of study entry (Visit 1), are currently enrolled in, or have been discontinued within the last 30 days from, a clinical trial involving an off-label use of an investigational drug or device, or concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study. [26]Have serious or unstable cardiovascular, hepatic, renal, respiratory or haematological illness; symptomatic peripheral vascular disease; a history of seizure disorder; or other medical (including unstable hypertension and not clinically euthyroid) or psychological conditions that, in the opinion of the investigator, would compromise participation or be likely to require hospitalisation during the course of the study. [27]Have a history of frequent and/or severe allergic reactions with multiple medications. [28]Are currently taking any excluded medications that cannot be discontinued at Visit 1. [29]Have any exclusion criteria required by local law. [30]Have received non-pharmacological treatment for pain within 14 days prior to Visit 2, or do not agree to abstain from non-pharmacological treatment during the study. |
| 10.Che abbiano una ipersensibilita' a duloxetina o a pregabalin o a qualsiasi ingrediente inattivo oppure che presentino una qualsiasi controindicazione all uso di duloxetina o pregabalin.[11]Che abbiano il glaucoma ad angolo chiuso non controllato.[12]Che abbiano precedentemente completato o interrotto questo studio o qualsiasi altro studio con duloxetina o pregabalin o che siano stati precedentemente trattati con duloxetina o pregabalin.[13]Che abbiano ricevuto un trattamento con inibitori delle monoamminoossidati (MAOI) nei 14 giorni precedenti Visita 2, o che possano avere bisogno di farne uso durante lo studio o entro i 5 giorni dopo la discontinuazione dallo studio.[14]Che abbiano ricevuto fluoxetina nei 30 giorni precedenti Visita 2.[15]Che abbiano patologie del fegato di tipo acuto (come l epatite) o una cirrosi grave (Child-Pugh di grado C).[16]Che abbiano il livello di creatinina del sangue maggiore o uguale a 1.5 mg/dL o che la clearance della creatinina sia minore di 60 mL/min,a Visita 1.[17]Pazienti che siano giudicati essere a rischio di suicidio a discrezione dello sperimentatore o che abbiano ottenuto un punteggio di almeno 2 alla domanda 9 del questionario Beck Depression Inventory-II (BDI-II), a Visita 1 o a Visita 2.[18]Presentano una storia di abuso o dipendenza da sostanze nell ultimo anno, escluse caffeina e nicotina.[19]Il criterio di esclusione 19 e' stato eliminato con emendamento a [20]Donne che stanno allattando.[21] Pazienti che abbiano ricevuto un trattamento con farmaci che possono indurre neuropatia (esempio, vincristina) o una storia di una condizione clinica, inclusi anemia perniciosa e ipotiroidismo che potrebbero essere responsabili di neuropatia.[22]Pazienti che abbiano dolore che non puo' essere chiaramente distinto dal DPNP o condizioni che interferiscano con la sua valutazione. [23]Che siano membri dello staff del centro direttamente coinvolti nello studio o loro familiari.[24]Che siano impiegati della Eli Lilly o Boehringer Ingelheim.[25]Pazienti che al momento dell ingresso nello studio (Visita 1), non siano gia' arruolati o siano stati discontinuati, nei 30 giorni precedenti, da uno studio clinico per l indagine di uso off-label di un farmaco sperimentale o di un device, o che siano arruolati in qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata essere scientificamente o clinicamente non compatibile con questo studio. [26]Che abbiano una malattia seria o instabile di origine cardiovascolare, epatica, renale, respiratoria, ematologica; disturbi vascolari periferici sintomatici; storia di epilessia o altre condizioni mediche (inclusa l ipertensione instabile e clinicamente non eutiroidea) o psicologiche che, secondo l opinione del medico possano compromettere la partecipazione nello studio o che probabilmente possano portare ad ospedalizzazione durante il corso dello studio.[27]Che abbiano una storia di frequenti e/o gravi reazioni allergiche a diversi farmaci.[28]Che stiano assumendo un qualsiasi farmaco non permesso che non puo' essere discontinuato a Visita 1.[29]Che presentino criteri di esclusione previsit dalle leggi locali.[30]Hanno ricevuto un trattamento non farmacologico per il dolore nei 14 giorni precedenti la visita 2, o non sono concordi nell astenersi da un trattamento non farmacologico durante il corso dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The BPI Modified Short Forma is a self-reported instruments thet measures the severity of pain and the interface of pain on function. The primary efficacy measure will be the BPI Modified Short Form 24-hour average pain item score. This measures the severity of pain aver the previous 24 hours. |
| Il questionario BPI - Modified Short Form e' uno strumento autosomministrato che misura la gravita' del dolore e l'interferenza del dolore sulla funzionalita'. La prima misura di efficacia sara' la variazione media degli item del dolore del questionario BPI-Modified short form. Questo misura la gravita' del dolore nelle precedenti 24 ore. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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