| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Pazienti con BPCO |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy and safety of 52 weeks once daily treatment with orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination ((2.5 micrograms / 5 micrograms; 5 micrograms/ 5 micrograms) (delivered by the Respimat Inhaler) compared with the individual components (2.5 and 5 micrograms tiotropium, 5 micrograms olodaterol) (delivered by the Respimat Inhaler) in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). |
| l'obiettivo primario di questo studio e' valutare l’efficacia e la sicurezza di 52 settimane di trattamento inalatorio per via orale una volta al giorno con l'associazione fissa di tiotropio + olodaterolo, (2,5 microgrammi/5 microgrammi; 5 microgrammi/5 microgrammi) somministrata mediante l'Inalatore Respimat in confronto ai due componenti individuali (2,5 microgrammi e 5 microgrammi per tiotropio, 5 microgrammi per olodaterolo) somministrati mediante l'Inalatore Respimat in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. All patients must sign an informed consent consistent with ICH-GCP guidelines prior to participation in the trial, which includes medication washout and restrictions. 2. All patients must have a diagnosis of COPD and must meet the following spirometric criteria: Patients must have relatively stable airway obstruction with a post-bronchodilator FEV1< 80% of predicted normal (ECSC; GOLD II - IV and a post-bronchodilator FEV1/FVC <70% at Visit 1. 3. Male or female patients, 40 years of age or older. 4. Patients must be current or ex-smokers with a smoking history of more than 10 pack years. 5. Patients must be able to -perform technically acceptable pulmonary function tests , -perform technically acceptable PEF measurements, -maintain records (Patient Daily e-Diary) during the study period , -perform all other assessments (e.g. complete self administed questionnaires), as required in the protocol. 6.Patients must be able to inhale medication in a competent manner from the RESPIMAT inhaler and from a metered dose inhaler (MDI). |
| 1.Firma di un modulo di consenso informato in accordo alle linee guida ICH-GCP, prima di avviare la partecipazione allo studio (comprensiva di washout dai trattamenti abituali e delle eventuali restrizioni farmacologiche). 2.Diagnosi di BPCO e criteri spirometrici seguenti: -broncoostruzione relativamente stabile con Volume Espiratorio Forzato in un secondo (FEV1) dopo broncodilatatore < 80% del valore di normalità previsto (criteri ECSC e GOLD II-IV) e < 70% della capacita' vitale forzata, misurato alla Visita 1. 3.Pazienti maschi o femmine di età >= 40 anni. 4.Fumatori o ex-fumatori con anamnesi di >= 10 pacchetti-anni, calcolati come segue: numero di sigarette al giorno/20 x numero di anni. Pazienti che non abbiano mai fumato devono essere esclusi. 5.Capacita' di effettuare test di funzionalita' polmonare e registrazione di picco di flusso con una tecnica di qualita' accettabile; capacita' di mantenere le registrazioni (diario elettronico del paziente) nel corso dello studio e di compilare gli altri questionari, come richiesto da protocollo. 6.Capacita' di inalare i farmaci dello studio in maniera competente dall’inalatore Respimat e da un inalatore dosato (MDI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Patients with a significant disease other than COPD; a significant disease is defined as a disease which, in the opinion of the investigator, may (i) put the patient at risk because of participation in the study, (ii) influence the results of the study, or (iii) cause concern regarding the patient's ability to participate in the study. 2.Patients with a, in the opinion of the investigator, clinically relevant abnormal baseline haematology, blood chemistry, or urinalysis; all patients with an SGOT >x2 ULN, SGPT >x2 ULN, bilirubin >x2 ULN or creatinine >x2 ULN will be excluded regardless of clinical condition (a repeat laboratory evaluation will not be conducted in these patients). 3. Patients with a history of asthma. For patients with allergic rhinitis or atopy, source documentation is required to verify that the patient does not have asthma. If a patient has a total blood eosinophil count >=600/mm**3, source documentation is required to verify that the increased eosinophil count is related to a non-asthmatic condition. Patients with any of the following conditions: 4. A diagnosis of thyrotoxicosis (due to the known class side effect profile of beta2- agonists). 5. A diagnosis of paroxysmal tachycardia (>100 beats per minute) (due to the known class side effect profile of beta2-agonists). 6. A history of myocardial infarction within 1 year of screening visit (Visit 1). 7. Unstable or life-threatening cardiac arrhythmia. 8. Hospitalization for heart failure within the past year. 9. Known active tuberculosis. 10. A malignancy for which patient has undergone resection, radiation therapy or chemotherapy within last five years (patients with treated basal cell carcinoma are allowed). 11. A history of life-threatening pulmonary obstruction. 12. A history of cystic fibrosis. 13. Clinically evident bronchiectasis. 14. A history of significant alcohol or drug abuse. 15. Patients who have undergone thoracotomy with pulmonary resection (patients with a history of thoracotomy for other reasons should be evaluated as per exclusion criterion No. 1). 16. Patients being treated with oral or patch beta-adrenergics. 17. Patients being treated with oral corticosteroid medication at unstable doses (i.e., less than six weeks on a stable dose) or at doses in excess of the equivalent of 10 mg of prednisone per day or 20 mg every other day. 18. Patients who regularly use daytime oxygen therapy for more than one hour per day and in the investigator's opinion will be unable to abstain from the use of oxygen therapy during clinic visits. 19. Patients who have completed a pulmonary rehabilitation program in the six weeks prior to the screening visit (Visit 1) or patients who are currently in a pulmonary rehabilitation program. 20. Patients who have taken an investigational drug within one month or six half lives (whichever is greater) prior to screening visit (Visit 1). 21. Patients with known hypersensitivity to beta-adrenergic and/or anticholinergics drugs, BAC, EDTA, or any other component of the RESPIMAT inhalation solution 22. Pregnant or nursing women. 23. Women of childbearing potential not using a highly effective method of birth control. Female patients will be considered to be of childbearing potential unless surgically sterilised by hysterectomy or bilateral tubal ligation, or post-menopausal for at least two years. 24. Patients who have previously been randomized in this study or are currently participating in another study. 25. Patients who are unable to comply with pulmonary medication restrictions prior to randomization. |
| 1.Malattie significative oltre alla BPCO, definite come malattie o condizioni che a giudizio dello sperimentatore possano mettere a rischio il paziente in conseguenza della sua partecipazione allo studio, o possano influenzare i risultati dello studio, o possano ingenerare perplessita' in merito alla capacita' del paziente di prendervi parte. 2.Valori ematologici, ematochimici o urinari con anomalie clinicamente significative, secondo l'opinione dello sperimentatore, al basale; tutti i pazienti con valori di SGOT, SGPT, bilirubina o creatinina > x2 ULN (superiori a due volte il limite superiore di normalita', indipendentemente dalla condizione clinica). 3.Anamnesi di asma. Per i pazienti con rinite allergica o atopia si richiede di documentare che il paziente non abbia asma. Per i pazienti con conta eosinofila >= 600/mm**3 si richiede di documentare che l'aumento degli eosinofili sia correlato ad una condizione differente dall'asma. 4.Diagnosi di tirotossicosi causata dall'effetto collaterale dei beta2-agonisti 5.Diagnosi di tachicardia parossistica (> 100 battiti/minuto), causata dall'effetto collaterale dei beta2-agonisti. 6.Anamnesi di infarto del miocardio recente (<= 1 anno dalla visita 1 di screening). 7.Aritmia instabile o tale da porre il paziente in pericolo di vita. 8.Ricovero per insufficienza cardiaca nel corso dell’ultimo anno. 9.Tubercolosi attiva nota. 10.Neoplasia che abbia richiesto resezione chirurgica, radioterapia o chemioterapia negli ultimi 5 anni (i pazienti con carcinoma basocellulare trattato sono ammessi). 11.Anamnesi di ostruzione polmonare tale da porre il paziente in pericolo di vita. 12.Anamnesi di fibrosi cistica. 13.Bronchiettasie clinicamente evidenti. 14.Anamnesi di etilismo o tossicomania significativi. 15.Anamnesi di toracotomia con resezione polmonare (i pazienti con anamnesi di toracotomia per altre ragioni devono essere valutati in rapporto al criterio di esclusione n. 1). 16.Pazienti in trattamento con agonisti dei recettori beta-adrenergici per via orale o transdermica. 17.Pazienti in trattamento con corticosteroidi per via orale a dosi instabili (meno di sei settimane alla stessa dose) o a dosi superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno o 20 mg ogni due giorni. 18.Pazienti che usino regolarmente la terapia con ossigeno per oltre un'ora al giorno e che, a giudizio dello sperimentatore, non possano astenersi dall'ossigenoterapia durante le visite in clinica. 19.Pazienti che abbiano completato un programma di riabilitazione polmonare nelle sei settimane prima della visita di screening (V1) o pazienti che stiano seguendo un programma di riabilitazione polmonare. 20.Pazienti che abbiano assunto un farmaco sperimentale entro un mese o sei emivite (il valore maggiore fra i due) prima della visita di screening (V1). 21.Pazienti con ipersensibilita' nota ai beta2-agonisti, a benzalconio cloruro (BAC), a EDTA o a qualsiasi altro componente della soluzione per inalazione Respimat. 22.Donne in gravidanza o che allattino. 23.Donne potenzialmente fertili che non usino un metodo anticoncezionale efficace (per la definizione ved. protocollo pag 23). Saranno considerate potenzialmente fertili le donne non sterilizzate chirurgicamente, o non in menopausa da almeno 2 anni. 24.Pazienti precedentemente randomizzati in questo studio o che stiano partecipando ad un altro studio. 25.Pazienti non in grado di rispettare le restrizioni farmacologiche polmonari prima della randomizzazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| There are three primary endpoints in this study which are assessed after 24 weeks of treatment: -FEV1 AUC0-3h response -Trough FEV1 response -SGRQ (total score). |
| Gli endpoints primari di efficacia sono tre, valutati dopo 24 settimane dall’inizio del trattamento: -Area sotto la Curva (AUC) da 0 a 3 ore del FEV1. -FEV1 di valle. -Punteggio totale del SGRQ (Saint George Respiratory Questionnaire). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 24 weeks of treatment |
| valutati dopo 24 settimane dall'inizio del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| TDI focal score |
| TDI focal score |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 24 weeks of treatment |
| valutato dopo 24 settimane dall'inizio del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Guatemala |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Réunion |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 25 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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