Clinical Trial Results:
An open-label, multicenter phase II study to compare the efficacy and safety of RAD001 as first-line followed by second-line sunitinib versus sunitinib as first-line followed by second-line RAD001 in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, results of crossover studies and data using 999 as data points are not accurately represented in this record. Please go to https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results
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Summary
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EudraCT number |
2009-011056-21 |
Trial protocol |
DK ES GB DE IT FR NL |
Global end of trial date |
20 May 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Jul 2018
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First version publication date |
18 Jul 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001L2202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00903175 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 May 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 May 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to assess the probability that progression-free survival (PFS) during or after first-line treatment (PFS-1L) in patients who received everolimus was non-inferior to PFS during or after first-line treatment in patients who received sunitinib as treatment for metastatic renal cell carcinoma (mRCC).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Oct 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 160
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Worldwide total number of subjects |
471
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EEA total number of subjects |
87
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
279
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From 65 to 84 years |
189
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
238 patients were randomized to everolimus as 1st line followed by 2nd line sunitinib. All patients in this group were treated. 233 patients were randomized to the sunitinib as 1st line followed by 2nd line everolimus. However 2 of the 233 patients were not treated in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The trial had a crossover design: first-line therapy until disease progression followed by second-line therapy until disease progression.Patients were randomized 1:1 to either everolimus-sunitinib or sunitinib-everolimus treatment sequence and were stratified by MSKCC risk criteria | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Period 1 - First Line
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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everolimus 1L/sunitinib 2L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
everolimus First Line: 10 mg orally, once daily, (two 5 mg tablets), continuous treatment. sunitinib Second Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus was administered orally at 10 mg/day. Everolimus was formulated as tablets of 5 mg strength.
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Arm title
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sunitinib 1L/everolimus 2L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
sunitinib First Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) everolimus Second Line: 10 mg orally, once daily (two 5 mg tablets), continuous treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
sunitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sunitinib was supplied as hard gelatin capsules of 12.5 mg, 25 mg, or 50 mg strength according to local practice.
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Period 2
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Period 2 title |
Period 2 - Second Line
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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everolimus 1L/sunitinib 2L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
everolimus First Line: 10 mg orally, once daily, (two 5 mg tablets), continuous treatment. sunitinib Second Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus was administered orally at 10 mg/day. Everolimus was formulated as tablets of 5 mg strength.
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Arm title
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sunitinib 1L/everolimus 2L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
sunitinib First Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) everolimus Second Line: 10 mg orally, once daily (two 5 mg tablets), continuous treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
sunitinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sunitinib was supplied as hard gelatin capsules of 12.5 mg, 25 mg, or 50 mg strength according to local practice.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
everolimus 1L/sunitinib 2L
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Reporting group description |
everolimus First Line: 10 mg orally, once daily, (two 5 mg tablets), continuous treatment. sunitinib Second Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
sunitinib 1L/everolimus 2L
|
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Reporting group description |
sunitinib First Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) everolimus Second Line: 10 mg orally, once daily (two 5 mg tablets), continuous treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
everolimus 1L/sunitinib 2L
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Reporting group description |
everolimus First Line: 10 mg orally, once daily, (two 5 mg tablets), continuous treatment. sunitinib Second Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) | ||
Reporting group title |
sunitinib 1L/everolimus 2L
|
||
Reporting group description |
sunitinib First Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) everolimus Second Line: 10 mg orally, once daily (two 5 mg tablets), continuous treatment | ||
Reporting group title |
everolimus 1L/sunitinib 2L
|
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Reporting group description |
everolimus First Line: 10 mg orally, once daily, (two 5 mg tablets), continuous treatment. sunitinib Second Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) | ||
Reporting group title |
sunitinib 1L/everolimus 2L
|
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Reporting group description |
sunitinib First Line: 50 mg orally, once daily, 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (4/2) everolimus Second Line: 10 mg orally, once daily (two 5 mg tablets), continuous treatment | ||
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End point title |
Progression Free Survival First-Line (PFS 1-L) | ||||||||||||
End point description |
PFS_1L based on investigator assessment of radiology data by RECIST 1.0, was defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented disease progression or death due to any cause during or after first-line treatment with everolimus or sunitinib. Radiological assessments : every 12 weeks until disease progression, the start of another antineoplastic therapy or for any other reason.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of first disease progression or death during or after 1-L treatment, or last tumor assessment, reported between date of 1st participant randomized until 03-sep-2012, cutoff date (i.e. when 340 PFS-1L events were observed)
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Statistical analysis title |
Cox reggresssion model for PFS-1L | ||||||||||||
Comparison groups |
everolimus 1L/sunitinib 2L v sunitinib 1L/everolimus 2L
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Number of subjects included in analysis |
471
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.43
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.15 | ||||||||||||
upper limit |
1.77 | ||||||||||||
| Notes [1] - Primary objective was to assess the non-inferiority of everolimus as compared to Sunitinib in terms of PFS-1L & was based on Bayesian methodology. If the estimated HR for PFS-1L had a value ≤ 1.1, non-inferiority of everolimus to Sunitinib would be declared. Non-inferiority of everolimus compared with Sunitinib as a first-line therapy was not achieved. The estimated HR for PFS-1L was 1.43 which did not satisfy the protocol-defined non-inferiority margin of a HR ≤ 1.1. |
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Statistical analysis title |
Cox regression model for PFS-1L | ||||||||||||
Comparison groups |
everolimus 1L/sunitinib 2L v sunitinib 1L/everolimus 2L
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Number of subjects included in analysis |
471
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.43
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.15 | ||||||||||||
upper limit |
1.77 | ||||||||||||
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End point title |
Progression-free survival combined (PFS-C) | ||||||||||||
End point description |
PFS-C (1L and 2L study drugs combined) was a composite endpoint which combined both lines of study treatment. It was defined as the time from the date of randomization to the first of the following: date of death due to any cause, or date of the first radiologically documented progression disease during or after the second-line treatment period for patients with a radiologically documented progression disease in the first-line treatment period and who had crossed-over to second-line treatment no more than 6 weeks after progression. Radiological assessments : every 12 weeks until disease progression, the start of another antineoplastic therapy or for any other reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of 1st disease progression during or after 2-L treatment or date of death, or last tumor assessment, reported between date of 1st participant randomized until 3 years after last patient randomized (date cutoff : 16Jun2014)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from date of randomization to date of death due to any cause. The analysis of OS included all deaths in the FAS regardless of when they were observed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to the date of death from any cause, reported between the date of first participant randomized and up to 3 years after the last participant randomized (date cutoff: 16Jun2014)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) - First -Line (1-L) | ||||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the number of participants with best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) and was based on investigator assessment of radiology data per RECIST. Participants with best overall response of ‘Unknown’ were treated as non-responders in the calculation of the ORR. Confirmed CR = at least two determinations of CR at least 4 weeks apart before progression. Confirmed PR = at least two determinations of PR or better at least 4 weeks apart before progression. CR required a disappearance of all target and non-target lesions. PR required at least a 30% decrease in the sum of the longest diameters of all target lesions, taking as a reference the baseline sum of the longest diameters. Radiological assessments : every 12 weeks until disease progression, the start of another antineoplastic therapy or for any other reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
time from first participant randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of response (DoR) - First-Line (1-L) | ||||||||||||
End point description |
Duration of overall response (CR or PR) applies only to patients whose Best Overall Response (BOR) was Complete Response (CR) or Partial Response (PR) during the first-line treatment period. The start date was the date of first documented response (CR or PR) during the first-line treatment and the end date was the date of the event defined as the first documented progression or death due to underlying cancer during or after the same treatment line.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from first documented response date to date of disease progression, death from any cause during or after the 1-L period or last tumor assessment, reported between the date of first participant randomized until 03-sep-2012, cut-off date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the FKSI-DRS risk score by at least 3 score units by first-line drug | ||||||||||||
End point description |
The Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index, Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) is a set of items to assess symptoms experienced by patients with advanced kidney cancer. These symptoms include fatigue, pain, weight loss, dyspnea, cough, fever and hematuria. Each item is scored on a 5-point scale (0 = not at all; 4 = very much). The FKSI-DRS total score ranges from 0 (most severe symptoms) to 36 (no symptoms). Definitive deterioration was defined as a decrease by at least 3 units compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the 1-L of treatment. A single measure reporting a decrease of at least 3 units was considered definitive only if it was the last one available for the patient. PRO questionnaires were to be completed on day 1, day 28 of every cycle, at the end of treatment visit, at the 28-day FUP visit, and monthly thereafter for up to 3 months or until the initiation of another anticancer therapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of definitive deterioration (defined as no later increase above threshold observed during the 1-L period), or date of last assessment, reported between date of first patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the FKSI-DRS risk score by at least 3 score units by first and second-line drugs combined | ||||||||||||
End point description |
The Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index, Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) is a set of items to assess symptoms experienced by patients with advanced kidney cancer. These symptoms include fatigue, pain, weight loss, dyspnea, cough, fever and hematuria. Each item is scored on a 5-point scale (0 = not at all; 4 = very much). The FKSI-DRS total score ranges from 0 (most severe symptoms) to 36 (no symptoms). Definitive deterioration was defined as a decrease by at least 3 units compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the 1-L or 2-L treatment. A single measure reporting a decrease of at least 3 units was considered definitive only if it was the last one available for the patient. PRO questionnaires were to be completed on day 1, day 28 of every cycle, at the end of treatment visit, at the 28-day FUP visit, and monthly thereafter for up to 3 months or until the initiation of another anticancer therapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of definitive deterioration (defined as no later increase above threshold observed during the 1-L or 2-L period), or date of last assessment, reported between date of first patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the physical functioning (PF) scale of the EORTC QLQ-C30 - by First-Line (1L) drug | ||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) contains 30 items. These include a global health status/QoL scale, five functional scales, three symptom scales, and six single items. The standardized score for the PF, fatigue subscales and global health status ranges from 0 to 100, with a higher score representing a high level of functioning/high level of symptom/high quality of life. Definitive deterioration by at least 10% was defined as a decrease in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the first line of treatment. A single measure reporting a decrease of at least 10% was considered definitive only if it was the last one available for the participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to the date of definitive deterioration (defined as no later increase above the threshold observed during the 1-L period), or date of last assessment, reported between date of first patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the physical functioning scale of the EORTC QLQ-C30 - by First and Second-Line drugs combined | ||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) contains 30 items. These include a global health status/QoL scale, five functional scales, three symptom scales, and six single items.The standardized score for the PF, fatigue subscales and global health status ranges from 0 to 100, with a higher score representing a high level of functioning/high level of symptom/high quality of life. Definitive deterioration by at least 10% was defined as a decrease in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the first line or second line treatment. A single measure reporting a decrease of at least 10% was considered definitive only if it was the last one available for the participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of definitive deterioration (defined as no later increase above threshold observed during the 1-L or 2-L period), or date of last assessment, reported between date of 1st patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the global health status/QoL scores of the EORTC QLQ-C30 by First-Line drug | ||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) contains 30 items. These include a global health status/QoL scale, five functional scales, three symptom scales, and six single items.The standardized score for the PF, fatigue subscales and global health status ranges from 0 to 100, with a higher score representing a high level of functioning/high level of symptom/high quality of life. Definitive deterioration by at least 10% was defined as a decrease in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the first line of treatment. A single measure reporting a decrease of at least 10% was considered definitive only if it was the last one available for the participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to the date of definitive deterioration (defined as no later increase above the threshold observed during the 1-L period), or date of last assessment, reported between date of first patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the global health status/QoL scores of the EORTC QLQ-C30 by First and Second-Line drugs combined | ||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) contains 30 items. These include a global health status/QoL scale, five functional scales, three symptom scales, and six single items. The standardized score for the PF, fatigue subscales and global health status ranges from 0 to 100, with a higher score representing a high level of functioning/high level of symptom/high quality of life. Definitive deterioration by at least 10% was defined as a decrease in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the first line or second line treatment. A single measure reporting a decrease of at least 10% was considered definitive only if it was the last one available for the participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of definitive deterioration (defined as no later increase above threshold observed during the 1-L or 2-L period), or date of last assessment, reported between dates of 1st patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the fatigue scale of the EORTC QLQ-C30 by First-Line drug | ||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) contains 30 items. These include a global health status/QoL scale, five functional scales, three symptom scales, and six single items.The standardized score for the PF, fatigue subscales and global health status ranges from 0 to 100, with a higher score representing a high level of functioning/high level of symptom/high quality of life. Definitive deterioration by at least 10% was defined as a decrease in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the first line of treatment. A single measure reporting a decrease of at least 10% was considered definitive only if it was the last one available for the participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to the date of definitive deterioration (defined as no later increase above the threshold observed during the 1-L period), or date of last assessment, reported between date of first patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of the fatigue scale of the EORTC QLQ-C30 by First and Second-Line drugs combined | ||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) contains 30 items. These include a global health status/QoL scale, five functional scales, three symptom scales, and six single items. The standardized score for the PF, fatigue subscales and global health status ranges from 0 to 100, with a higher score representing a high level of functioning/high level of symptom/high quality of life. Definitive deterioration by at least 10% was defined as a decrease in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the first line or second line treatment. A single measure reporting a decrease of at least 10% was considered definitive only if it was the last one available for the participant.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomization to date of definitive deterioration (defined as no later increase above threshold observed during the 1-L or 2-L period), or date of last assessment, reported between date of 1st patient randomized until 03-sep-2012, cutoff date
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until L:ast Patient Last Visit (LPLV). All Adverse Events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus 1L
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Reporting group description |
Everolimus 1L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sunitinib 1L
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Reporting group description |
Sunitinib 1L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus 2L
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Everolimus 2L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Sunitinib 2L
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Sunitinib 2L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Feb 2010 |
The main purpose of this amendment was the introduction of safety language standard for the everolimus clinical development program:Guidance was provided regarding the identification of patients at risk for HBV infection/reactivation, providing them with prophylactic treatment prior to and throughout everolimus therapy, and monitoring them for reactivation of HBV. Guidance on the management f patients at risk of HVC viral reactivation was also provided. A Adequate contraception was to be used while on study and for 8 weeks after the last dose of study drug. Elevations of serum creatinine had been observed in the everolimus clinical development program. Measurement of blood urea nitrogen or serum creatinine, was recommended prior to the start of therapy with everolimus and periodically thereafter. Hyperglycemia has been reported in everolimus clinical trials. Monitoring of fasting serum glucose was recommended prior to the start of everolimus therapy and periodically thereafter. Optimal glycemic control should be achieved before starting therapy. The use of live vaccines during treatment with everolimus was not recommended; immunosuppressants, including everolimus, may diminish the effectiveness of vaccination. The fatigue scale of the EORTC QLQ-C30 was added to the list of planned PRO/QoL endpoints. The recruitment period was changed from 12 months to 18 months. The maximum allowed time of the interline period was changed from 6 weeks to 35 days, to have the same time interval as the baseline assessment for second line. This change did not impact any patient on study, because no patient had finished the first-line of treatment. Administration of everolimus was to occur only after meals. |
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02 Feb 2011 |
The amendment revised the initial assumption of a 5% PFS-1L censoring rate. A 20% rate was assumed in the amended protocol, leading to an increase of the sample size (from 390 to 460 patients) & extension of the enrollment period, thereby ensuring that the pre-defined target number PFS-1L events would be observed by the end of the trial. For OS, a descriptive Bayesian analysis of the survival data was added in alignment with the primary efficacy analysis approach which would calculate the whole posterior distribution of HR for OS. In particular, the posterior probability for HR being inferior or equal to some threshold of interest could be reported. 1 of these thresholds of interest is the non-inferiority margin which was pre-defined as 1.06. The assumption regarding the expected cross-over rate to 2-L treatment was also revised, based on the ongoing blinded data monitoring of the trial and published results of the cross-over rates to 2-L after a 1-L treatment; >55% of patients receiving a 1-L therapy had crossed-over into 2-L therapy as reported in Motzer 2009 and Escudier 2010. The expected number of PFS events during or after 2-L was revised accordingly. In addition to the 2-sided 95% CIs, 2-sided 80% CIs would be reported for the estimated HR of the time-to-event variables for the key secondary efficacy endpoints analyses to facilitate the interpretation of results.The definition and safety recommendations concerning HBV reactivation and HCV flare were modified. The definition of HBV reactivation was amended to require only an increase of greater than 1 log10 IU/mL in HBV-DNA relative to baseline levels, and there was no longer a requirement for the increase in ALT levels. HCV flare (HCV reactivation) was removed from the study protocol. Further to recommendations made by expert hepatologists, the definition of HCV flare was amended to incorporate 2 separate clinical criteria. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| PRO Tools - completed on Days 1 & 28 of a cycle. Assessments on D1 coincided with end of a 14-day break for patients on sunitinib but not everolimus. So D1 assessments of patients in sunitinib arm may be less impacted by potential toxicity effects. | |||
