| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cushing's disease |
| Malattia di Cushing |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease caused by an excessive production of cortisol by the adrenal cortex as a result of the presence of a pituitary adenoma secreting adrenocorticotropic hormone. |
| Malattia causata da una eccessiva produzione di cortisolo da parte della corticale del surrene a seguito della presenza di un adenoma ipofisario secernente ormone adrenocorticotropo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011651 |
| E.1.2 | Term | Cushing's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of two Pasireotide LAR regimens (starting doses of 10 mg and 30 mg followed by up-titration if needed or continuation of the same dose) independently in patients with Cushing's disease after 7 months of treatment regardless of up titration at Month 4 |
| Valutare l’efficacia del trattamento con due regimi di somministrazione di pasireotide LAR (dosi iniziali di 10 mg e di 30 mg seguite da incremento della dose, se necessario, o prosecuzione del trattamento alla stessa dose) separatamente in pazienti con malattia di Cushing dopo 7 mesi di trattamento, indipendentemente dall’incremento della dose al Mese 4. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Key Secondary: To assess the efficacy of Pasireotide LAR 10 mg and 30 mg doses independently in patients with Cushing's disease after 7 months of treatment who did not up titrate the dose of pasireotide at month 4. Other secondary: Refer to Study protocol |
| Obiettivo secondario principale: -Valutare l’efficacia del trattamento con pasireotide LAR 10 mg e 30 mg separatamente in pazienti con malattia di Cushing che non hanno incrementato il dosaggio al Mese 4, dopo 7 mesi di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Written informed consent obtained prior to any screening procedures 2. Adult patients with confirmed diagnosis of ACTH-dependant Cushing`s disease as evidenced by all of the following: a. The mean of three 24-hour urine samples collected within 2 weeks ≥ 1.5 x ULN and ≤ 5x ULN (as determined by the central lab of this study) b. Morning plasma ACTH within the normal or above normal range c. Either MRI confirmation of pituitary adenoma > 6 mm, or inferior petrosal sinus gradient >3 after CRH stimulation for those patients with a tumor less than or equal to 6 mm*. For patients who have had prior pituitary surgery, histopathology confirming an ACTH staining adenoma. *if IPSS had previously been performed without CRH (e.g.with DDAVP), then a central to peripheral pre-stimulation gradient > 2 is required. If IPSS had not previously been performed, IPSS with CRH stimulation is required. 3. Patients with de novo Cushing`s disease can be included only if they are not considered candidates for pituitary surgery (e.g. poor surgical candidates, surgically unapproachable tumors, patients who refuse to have surgical treatment) 4. Confirmation that pseudo-Cushing`s is excluded for patients with mUFC ≤ 3 x ULN (local lab analysis is sufficient) by at least 2 of 3 tests being abnormal (low-dose dexamethasone suppression test, dexamethasone-CRH test or late salivary or serum cortisol), unless there is histopathologic evidence for an ACTH staining pituitary tumor. 5. Male or female patients aged 18 years or greater 6. Karnofsky performance status ≥ 60 (i.e. requires occasional assistance, but is able to care for most of their personal needs) 7. For patients on medical treatment for Cushing`s disease the following washout periods must be completed before screening assessments are performed a. Inhibitors of steroidogenesis (ketoconazole, metyrapone): 1 week b. Pituitary directed agents: Dopamine agonists (bromocriptine, cabergoline) and PPARĪ³ agonists (rosiglitazone or pioglitazone): 4 weeks c. Octreotide LAR, Lanreotide SR and Lanreotide autogel: 14 weeks d. Octreotide (immediate release formulation): 1 week e. Progesterone receptor antagonist (mifeprsistone): 4 weeks 8. Patients with a known history of impaired fasting glucose or DM may be included, however blood glucose and antidiabetic treatment must be monitored closely throughout the study and adjusted as necessary. |
| 1.Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal paziente prima di qualsiasi procedura di screening. 2.Pazienti adulti con diagnosi confermata di malattia di Cushing ACTH dipendente comprovata da tutti i criteri riportati di seguito:a. Livelli medi di cortisolo libero urinario (UFC) (la media di tre raccolte di urina delle 24 ore effettuate entro due settimane) > 1,5x ULN e < 5x ULN (determinati dal laboratorio centralizzato) b.ACTH plasmatico del mattino > il range di normalita' c.Conferma tramite RMN dell’adenoma ipofisario (> 6 mm) o gradiente dei seni petrosi inferiori > 3 dopo stimolazione con CRH (ormone di liberazione della corticotropina) per i pazienti con un tumore di dimensione < 6 mm*. Per i pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a chirurgia ipofisaria, esame istopatologico dell’adenoma positivo per ACTH. * se il cateterismo selettivo dei seni petrosi inferiori (IPSS) e' stato in precedenza effettuato senza CRH (ad esempio con DDAVP = Desmopressina analogo della vasopressina), e' richiesto un gradiente pre-stimolazione dal centro alla periferia > 2. Se il prelievo del seno petroso (IPSS) non e' stato eseguito in precedenza, si richiede che la stimolazione avvenga con CRH. 3. I pazienti con malattia di Cushing de novo possono essere inclusi solo se non sono candidabili ad intervento chirurgico ipofisario (ad es: pazienti non propriamente candidabili all’intervento, tumori non accessibili, pazienti che rifiutano di sottoporsi all’intervento chirurgico). 4. Pazienti che presentano UFC < 3,0 X ULN (sufficiente laboratorio locale) devono avere almeno 2 dei 3 test alterati (low-dose dexamethasone suppression test, dexamethasone-CRH test oppure cortisolo sierico o salivare notturno) per escludere la possibilita' che siano affetti da una pseudo-sindrome di Cushing, a meno che l’esame istopatologico dell’adenoma sia positivo per ACTH. 5. Pazienti adulti di entrambi i sessi ed eta' > 18 anni. 6. Karnofsky performance status > 60 (cioe' il paziente richiede assistenza occasionale ma e' in grado di badare alla maggior parte delle proprie necessita'). 7. Per i pazienti con malattia di Cushing in terapia medica deve essere eseguito il seguente periodo di wash-out prima delle valutazioni di screening: a. Inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo, metirapone): 1 settimana b. Agonisti della dopamina (bromocriptina, cabergolina) e agonisti PPARĪ³ (rosiglitazone, pioglitazone): 4 settimane c. Octreotide LAR, Lanreotide SR e Lanreotide autogel: 14 settimane d. Octreotide (formulazioni a pronto rilascio): 1 settimana e. Antagonista del recettore del progesterone (mifepristone): 4 settimane 8. I pazienti con anamnesi positiva per alterazione della glicemia a digiuno o per diabete mellito possono essere inclusi ma durante lo svolgimento dello studio la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente e se necessario corretti. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Patients who are considered candidates for surgical treatment at the time of study entry 2.Patients who have received pituitary irradiation within the last ten years prior to visit 1 3.Patients who have had any previous pasireotide treatment 4.Patients who have been treated with mitotane during the last 6 months prior to Visit 1 5.Patients with compression of the optic chiasm causing any visual field defect that requires surgical intervention 6.Diabetic patients on antihyperglycemic medications with poor glycemic control as evidenced by HbA1c >8% 7.Patients with risk factors for torsade de pointes, i.e. patients with a baseline QTcF >470 ms, hypokalemia,hypomagnesemia uncontrolled hypothyroidism, family history of long QT syndrome, or concomitant medications known to prolong QT interval 8.History of HIV infection, including a positive HIV test result (Elisa and Western blot). An HIV test will not be required, however, previous medical history will be reviewed 9.Patients with Cushing`s syndrome due to ectopic ACTH secretion 10.Patients with hypercortisolism secondary to adrenal tumors or nodular (primary) bilateral adrenal hyperplasia 11.Patients who have a known inherited syndrome as the cause for hormone over secretion (i.e. Carney Complex, McCune-Albright syndrome, MEN-1) 12.Patients with a diagnosis of glucocorticoid-remedial aldosteronism (GRA) 13.Patients who are hypothyroid and not on adequate replacement therapy 14.Patients who have undergone major surgery within 1 month prior to starting the study 15.Patients with symptomatic cholelithiasis 16.Patients with abnormal coagulation (PT or PTT elevated by 30% above normal limits) 17.Patients receiving anticoagulants that affect PT or PTT 18.Patients who have congestive heart failure (NYHA Class III or IV), unstable angina, sustained ventricular tachycardia, clinically significant bradycardia, advanced heart block, history of acute MI less than one year prior to study entry or clinically significant impairment in cardiovascular function 19.Patients with liver disease such as cirrhosis, chronic active hepatitis, or chronic persistent hepatitis, or patients with ALT/AST more than 2 X ULN, serum bilirubin >2.0 X ULN 20.Patients with serum creatinine >2.0 X ULN, 21.Patients with WBC <3 X 109/L; Hgb 90% < LLN; PLT <100 X 109/L 22.Patients who have any current or prior medical condition that can interfere with the conduct of the study or the evaluation of its results in the opinion of the investigator or the sponsor`s medical monitor. 23.Female patients who are pregnant or lactating, or are of childbearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant) and not practicing an effective method of contraception/birth control. Sexually active males must use a condom during intercourse while taking the drug and for 2 months after the last dose of study drug and should not father a child in this period. A condom is required to be used also by vasectomized men in order to prevent delivery of the drug via seminal fluid. Effective contraception methods include: • Use of oral, injected or implanted hormonal methods of contraception or • Placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS) • Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/ vaginal suppository • Total abstinence or • Patient sterilization (male or female) 24. Patients who have a history of alcohol or drug abuse in the 6 month period prior to receiving pasireotide 25. Patients who have given a blood donation (of 400 ml or more) within 2 months before receiving pasireotide 26.Patients who have participated in any clinical investigation with an investigational drug within 1 month prior to dosing. See protocol for further criteria |
| 1.Pazienti che sono considerati candidati all’intervento chirurgico al momento dell’ingresso nello studio. 2.Irradiazione dell’ipofisi nei 10 anni precedenti la Visita1.3.Qualsiasi trattamento precedente con pasireotide.4.Terapia con mitotano nei 6 mesi precedenti la Visita 1.5.Compressione del chiasma ottico che causa qualunque difetto del campo visivo che richiede l’intervento chirurgico.6.Diabetici con glicemia scarsamente controllata(HbA1c > 8%).7.Pazienti con fattori di rischio per la torsione di punta, per esempio pazienti con QTcF > 470 ms al basale, ipokaliemia,ipomagnesiemia,ipotiroidismo non controllato,storia familiare di sindrome del QT lungo o trattamento concomitante con farmaci noti per determinare prolungamento dell’intervallo QT.8.Anamnesi positiva per infezione da HIV, compresi risultati positivi per HIV(ELISA e Western blot).Il test dell’HIV non e' necessario; tuttavia, sara' valutata la storia medica precedente.9.Sindrome di Cushing dovuta a secrezione ectopica di ACTH.10.Ipercortisolismo secondario a tumore surrenalico o iperplasia surrenalica bilaterale nodulare (primitiva).11.Sindrome ereditaria nota come causa di ipersecrezione ormonale(per esempio complesso di Carney, sindrome di McCune-Albright, MEN-1).12.Iperaldosteronismo glucocorticoide-sensibile(GRA). 13.Pazienti ipotiroidei non supportati da un’adeguata terapia sostitutiva. 14.Intervento chirurgico maggiore nel mese precedente l’inizio dello studio. 15.Colelitiasi sintomatica. 16.Alterazioni della coagulazione (PT o PTT > 30% rispetto al limite di norma). 17.Terapia anticoagulante che ha impatto su PT e PTT. 18.Scompenso cardiaco (classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare protratta, bradicardia clinicamente significativa, blocco cardiaco avanzato, anamnesi positiva per infarto miocardico acuto in un periodo inferiore ad un anno precedentemente all’ingresso nello studio o alterazione clinicamente significativa della funzione cardiovascolare. 19.Epatopatia, come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente, o livelli di AST/ALT > 2 x ULN, bilirubinemia > 2 x ULN. 20.Pazienti con creatininemia > 2 x ULN. 21.Conta dei GB < 3 x 109 /L; Hb 90% < LLN; piastrine < 100 x 109 /L. 22.Qualsiasi condizione chirurgica o medica precedente o attuale che possa interferire con la conduzione dello studio o con la valutazione dei risultati secondo l’opinione dello sperimentatore o dello sponsor dello studio. 23.Pazienti in gravidanza o allattamento o in eta' fertile (tutte le donne che fisiologicamente possono concepire) che non praticano un metodo contraccettivo efficace. I pazienti di sesso maschile, sessualmente attivi, devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali per l’intera durata dello studio e per 2 mesi successivamente alla somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio e non devono concepire nello stesso periodo di tempo. E’ necessario l’utilizzo del preservativo anche nei pazienti vasectomizzati per evitare il passaggio del farmaco nel liquido seminale. Metodi contraccettivi efficaci comprendono: a.Utilizzo di metodi contraccettivi ormonali (orali, per iniezione o impianto) o b.Posizionamento di dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) c.Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) con spermicida schiuma/gel/film/crema/supposta vaginale d.Astinenza completa dai rapporti sessuali o e.Sterilizzazione (maschile o femminile) 24.Abuso di alcol o abuso di farmaci nei 6 mesi precedenti la somministrazione di pasireotide. 25.Donazione di sangue (400 mL o piu') entro i 2 mesi precedenti la somministrazione di pasireotide.26.Trattamento con farmaci sperimentali o partecipazione ad uno studio sperimentale entro 1 mese dall’inizio del trattamento in studio.Vedere il protocollo per maggiori dettagli |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients that attain a mUFC ≤ 1.0 x ULN at Month 7 regardless of dose titration |
| Proporzione di pazienti che ottengono un UFC medio < 1,0 x ULN al Mese 7 indipendentemente dalla titolazione della dose. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Key secondary endpoint: Proportion of patients that attain a mUFC ≤ 1.0 x ULN at Month 7 and had not had a dose increase at Month 4. For Other endpoint: refer to study protocol |
| Endpoint secondario principale: - Proporzione di pazienti che ottengono un UFC medio < 1,0 x ULN al Mese 7 e non hanno ricevuto un aumento della dose al Mese 4. Per altri endpoint secondari vedere il protocollo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Peru |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 49 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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