Clinical Trial Results:
Multicenter, Randomized, Double-blind, Parallel-group Extension to Study AC-058B201 to Investigate the Long-term Safety, Tolerability, and Efficacy of 10, 20, and 40 mg/day Ponesimod, an Oral S1P1 Receptor Agonist, in Patients With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis
Summary
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EudraCT number |
2009-011470-15 |
Trial protocol |
FI SE ES GB CZ DE BG PL HU NL AT IT |
Global end of trial date |
06 Sep 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Sep 2024
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First version publication date |
19 Sep 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-058B202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01093326 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Actelion Pharmaceuticals Ltd, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Sep 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Sep 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objectives of this trial were to investigate the long-term safety, tolerability and efficacy of ponesimod in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 May 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 54
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Worldwide total number of subjects |
353
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EEA total number of subjects |
187
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
353
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Total 353 subjects entered this extension study after completing the core study (NCT01006265) and were randomised as: 115 in ponesimod 10 mg, 121 in ponesimod 20 mg, and 117 in ponesimod 40 mg. Total 227 subjects completed the study. As planned, combined analysis (core plus extension study) was done for efficacy and safety (435 subjects). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Data reported in each arm are based on first dose received during treatment period (TP) 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor, Carer, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ponesimod 10 Milligrams (mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 10 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 10 mg capsules orally once daily during treatment period (TP) 1. Subjects continued to receive ponesimod 10 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ponesimod 10 mg
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Investigational medicinal product code |
JNJ-67896153; ACT-128800
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received ponesimod 10 mg orally once daily.
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Arm title
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Ponesimod 20 Milligrams (mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 20 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 20 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects continued to receive ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP2 and TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ponesimod 20 mg
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Investigational medicinal product code |
JNJ-67896153; ACT-128800
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received ponesimod 20 mg orally once daily.
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Arm title
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Ponesimod 40 Milligrams (mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 40 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 40 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects were then re-randomised to receive ponesimod 10 or 20 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ponesimod 40 mg
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Investigational medicinal product code |
JNJ-67896153; ACT-128800
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received ponesimod 40 mg orally once daily.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ponesimod 10 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 10 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 10 mg capsules orally once daily during treatment period (TP) 1. Subjects continued to receive ponesimod 10 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ponesimod 20 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 20 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 20 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects continued to receive ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP2 and TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ponesimod 40 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 40 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 40 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects were then re-randomised to receive ponesimod 10 or 20 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ponesimod 10 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 10 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 10 mg capsules orally once daily during treatment period (TP) 1. Subjects continued to receive ponesimod 10 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||
Reporting group title |
Ponesimod 20 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 20 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 20 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects continued to receive ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP2 and TP3. | ||
Reporting group title |
Ponesimod 40 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 40 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 40 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects were then re-randomised to receive ponesimod 10 or 20 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||
Subject analysis set title |
Ponesimod 10 Milligrams (mg)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 10 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 10 mg capsules orally once daily during treatment period (TP) 1. Subjects continued to receive ponesimod 10 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3.
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Subject analysis set title |
Ponesimod 20 Milligrams (mg)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 20 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 20 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects continued to receive ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP2 and TP3.
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Subject analysis set title |
Ponesimod 40 Milligrams (mg)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 40 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 40 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects were then re-randomised to receive ponesimod 10 or 20 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3.
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End point title |
Annualized Relapse Rate (ARR) of Confirmed Relapses [1] | ||||||||||||||||
End point description |
ARR is defined as the number of confirmed relapses per year. A relapse is defined as the occurrence of an acute episode of one or more new symptoms, or worsening of existing symptoms of multiple sclerosis (MS), not associated with fever or infection, and lasting for at least 24 hours after a stable period of at least 30 days. A confirmed relapse is a relapse accompanied by an increase from the previous clinically stable assessment (that is, performed at least 30 days after the onset of any previous relapse) of at least 0.5 point in the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score, or one point in the score for at least one of the Functional System (FS) scores, excluding the bowel and bladder, and mental FS. EDSS is ordinal clinical scale ranges 0 (normal neurological examination) to 10 (death due to MS). Ponesimod analysis set (PAS) included all subjects who received at least one dose of ponesimod at any time during the core and/or the extension study (435 subjects).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From ponesimod start date up to the end of Analysis Period (AP) 3. The actual time varied for each subject and could be up to 13.3 years
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics were planned for this endpoint. Descriptive statistics were only reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to First Confirmed Relapse [2] | ||||||||||||||||
End point description |
Time to first confirmed relapse was reported. A relapse is defined as the occurrence of an acute episode of one or more new symptoms or worsening of existing symptoms of multiple sclerosis (MS), not associated with fever or infection, and lasting for at least 24 hours after a stable period of at least 30 days. A confirmed relapse is accompanied by an increase from the previous clinically stable assessment (that is, performed at least 30 days after the onset of any previous relapse) of at least 0.5 point in the EDDS score, or one point in the score for at least one of the FS scores, excluding the bowel and bladder, and mental FS. EDSS is ordinal clinical scale ranges 0 (normal neurological examination) to 10 (death due to MS). PAS included all subjects who received at least one dose of ponesimod at any time during the core and/or the extension study (435 subjects). Here, '99999' refers data was not estimable due to less number of subjects with event.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From ponesimod start date up to the end of Analysis Period (AP) 3. The actual time varied for each subject and could be up to 13.3 years
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics were planned for this endpoint. Descriptive statistics were only reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to 24 Weeks Confirmed Disability Progression [3] | ||||||||||||||||
End point description |
Time to 24 weeks confirmed disability progression (accumulation) was reported. Disability progression defined as an increase of at least 1 point in the EDSS score if baseline EDSS was between 1 and 5.0, an increase of at least 1.5 points if baseline EDSS was 0, or an increase of at least 0.5 points if the baseline EDSS was equal or greater than 5.5. A 24-week confirmed disability progression is defined as a 24-week sustained increase from baseline in the EDSS scores, that is, every EDSS score (scheduled or unscheduled, with or without relapse) within a 24-week duration after the first progression should meet the progression criteria. EDSS is ordinal clinical scale ranges 0 (normal neurological examination) to 10 (death due to MS). PAS included all subjects who received at least one dose of ponesimod at any time during the core and/or the extension study (435 subjects). Here, '99999' refers data was not estimable due to less number of subjects with event.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From ponesimod baseline up to the end of Analysis Period (AP) 3. The actual time varied for each subject and could be up to 13.3 years
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics were planned for this endpoint. Descriptive statistics were only reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With At least One Treatment-emergent Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||
End point description |
Number of subjects with at least one treatment-emergent SAEs were reported. An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a subject participating in a clinical study that does not necessarily have a causal relationship with the pharmaceutical/biological agent under study. An SAE is an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalisation; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly/birth defect; suspected transmission of any infectious agent via a medicinal product or medically important. Treatment-emergent SAEs are SAEs that occurred at or after initial administration of ponesimod up to 15 days (inclusive) after last administration of ponesimod. Ponesimod analysis set included all subjects who received at least one dose of ponesimod at any time during the core and/or the extension study (435 subjects).
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From ponesimod start date up to the end of study treatment + 15 Days. The actual time of observation varied for each subject and could be up to 12.97 years + 15 days
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
For Serious and Non-serious AEs: From ponesimod start date up to end of treatment + 15 days (up to 12.97 years + 15 days); For Death: From ponesimod start date to end of AP3 (up to 13.3 years)
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Adverse event reporting additional description |
Ponesimod analysis set included all subjects who received at least one dose of ponesimod at any time during the core and/or the extension study (435 subjects).
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ponesimod 10 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 10 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 10 mg capsules orally once daily during treatment period (TP) 1. Subjects continued to receive ponesimod 10 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ponesimod 20 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 20 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 20 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects continued to receive ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP2 and TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ponesimod 40 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis having completed their regular Week 24 treatment visit of the core study (2008-006786-92) while receiving ponesimod 40 mg or placebo, entered this extension study and received ponesimod 40 mg capsules orally once daily during TP1. Subjects were then re-randomised to receive ponesimod 10 or 20 mg tablet orally, once daily during TP2. All subjects received ponesimod 20 mg tablet orally, once daily during TP3. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Apr 2010 |
The B202 extension study protocol was adjusted to reflect changes introduced in the B201 core study protocol, as follows: a) Update of ponesimod effects in humans with data from study AC-058A200; b) Adjust the list of prohibited concomitant medications in the extension protocol B202 to reflect recent changes in the core protocol B201. |
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16 Feb 2012 |
The amendment was to : a) The ponesimod 40 mg treatment arm was stopped and subjects from this treatment arm were re-randomized to either ponesimod 10 mg or 20 mg; b) Introduction of TP2; c) Extension of ponesimod treatment by an additional 144 weeks (approximately 3 years) with 10 and 20 mg ponesimod in tablet formulation (that is, new formulation); d) Dose-response relationship of ponesimod doses with lymphocyte counts, MRI-related endpoints and ARRs were introduced as additional objectives. |
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09 Sep 2013 |
Upon issuance of the B201 CSR, information regarding study blinding was updated to indicate that the sponsor is now unblinded. Investigators, subjects and non-sponsor ancillary personnel are still blinded. |
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09 Oct 2014 |
Ponesimod treatment duration was extended by an additional 288 weeks (5.5 years) or until commercial availability of ponesimod for treatment of MS in the subject’s country, whichever comes first. |
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06 Nov 2014 |
Requirements for contraceptive methods were modified (that is, a sperm immobilizing agent was added as an option in case no spermicide is commercially available). |
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29 Oct 2015 |
The reason for amendments was: a) Amendment of the definition of a “confirmed relapse”; b) Modification of the requirements for contraceptive methods (that is, a contraceptive method from the Group 2 can be used without
combining it with a spermicide or a sperm immobilizing agent);
c) Alignment with the information contained in the Investigator’s
Brochure on the risk of hypertension. |
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29 Mar 2017 |
The reason for amendment was: a) To introduce TP3, during which all subjects will receive ponesimod 20 mg. This was based on a recommendation from the IDMC; results from an analysis comparing safety and efficacy outcomes of
the 2 doses of ponesimod currently used in the study, 10 mg and 20 mg, suggested that the 20 mg dose had a better efficacy than the 10 mg dose, with a similar safety profile; b) To allow women of childbearing potential who wish to become pregnant to stay in the study, provided that the study drug had been
interrupted prior to pregnancy and reinitiated only after delivery (and after breastfeeding had been stopped). |
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14 May 2020 |
The reason for amendment was: a) To extend the duration of ponesimod treatment by up to an additional 108 weeks (2.1 years) in order to ensure treatment continuity until commercial availability in the subject’s country. As a result, the combined duration of TP2 and TP3 was extended up to a maximum of 540 weeks; b) To introduce the 2-week gradual up-titration regimen, to be used in case of re-initiation of study drug during TP3; c) To amend the guidance for re-initiation of study treatment in the event of study treatment interruption in order to allow subjects without the identified cardiovascular risk factors to reinitiate study drug at home; d) To provide guidance regarding conduct of the study during the
COVID-19 (coronavirus) pandemic; e) To introduce guidance for subject monitoring and discontinuation in case of liver enzyme abnormalities; f) To align the cardiovascular criteria for discontinuation with that used in Phase 3 clinical studies with ponesimod. |
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19 Oct 2020 |
The reason for amendment was: a) To inform study sites that the IDMC will be disbanded after the clinical database closure of the last ponesimod double-blind study, in line with the disbandment date agreed per the IDMC Charter; b) To provide further guidance on study conduct if/when ponesimod becomes commercially available during the study and subjects are switched from study drug to commercially available ponesimod; c) To align the safety reporting procedures with Janssen Safety processes and standards following the integration of Actelion Safety
into Janssen Safety; d) To clarify procedures related to the reporting of MS relapses and align with the wording in the protocol for the ongoing Phase 3 study (AC-058B303/OPTIMUM-LT). |
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04 May 2021 |
The reason for amendment was: a) To align instructions related to vaccination to those in the Investigator’s Brochure; b) To introduce the transition of paper Case Report Form (CRF) to electronic Case Report Form (eCRF); c) To further clarify guidance regarding conduct of the study during the COVID-19 (coronavirus) pandemic and the deployment of COVID-19 vaccines; d) To update sponsor contact information. |
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15 Mar 2022 |
The reason for amendments was: a) To allow any EDSS/FS tool which is used at the site as a standard
instrument; b) To introduce immunogenicity analysis into the statistical section; c) To remove the bronchodilator test at the scheduled PFT due to the prolonged length of the study; d) To narrow the scope of vaccine-specific antibody titers from pre- to post-vaccination to subjects having received non-live vaccination against influenza or COVID-19 while on study treatment; e) To update the requirement for OCT to be performed only in the case of visual symptoms suggestive of macular edema or active uveitis, as consistent with the observed dynamic of this event on S1P
treatment; f) To acknowledge the decommission of the OSB; g) To confirm the disbandment of the IDMC. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |