Clinical Trial Results:
A Randomized Phase IIIb Study of Rituximab Added to a Chemotherapy, Bendamustine or Chlorambucil, in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2009-012072-28 |
Trial protocol |
ES SE FR FI PT GB |
Global end of trial date |
31 Mar 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Jul 2016
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First version publication date |
06 Aug 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MO22468
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01056510 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Mar 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Mar 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Mar 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the trial was to compare the confirmed complete response (CR) rate after 6 cycles of treatment between the two treatment arms for the first-line participants with chronic lymphocytic leukemia (CLL).
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Protection of trial subjects |
The investigator has ensured that this study was conducted in full conformance with the principles of the Declaration of Helsinki (2008) or with the laws and regulations of the country in which the research is conducted, whichever affords the greater protection to the individual. The study was designed to fully adhere to the principles outlined in the Guideline for Good Clinical Practice, International Conference on Harmonisation (ICH) Tripartite Guideline (January 1997), or with local law if it affords greater protection to the participant. For studies conducted in the European Union (EU) or the European Economic Area (EEA) countries, the investigator has ensured compliance with the EU Clinical Trial Directive (2001/20/EC). In other countries where a Guideline for Good Clinical Practice exists, F. Hoffmann-La Roche and the investigators has strictly ensured adherence to the stated provisions.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Feb 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 106
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Worldwide total number of subjects |
357
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EEA total number of subjects |
254
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
85
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From 65 to 84 years |
258
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85 years and over |
14
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening examination was performed within 28 days before randomization. Participants who fulfilled all the inclusion and none of the exclusion criteria were randomized to one of the two treatment groups. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Rituximab + Bendamustine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received a specialized first-line or second-line regimen based upon prior chemotherapy exposure. Participants received intravenous (IV) rituximab 375 milligrams per square meter (mg/m^2) on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. In those requiring a first-line regimen, bendamustine was administered IV at a dose of 90 mg/m^2 on Days 1 and 2 of Cycles 1 to 6. In those requiring a second-line regimen, the bendamustine dose was lowered to 70 mg/m^2. Each cycle was 4 weeks in duration. Treatment was discontinued early in participants who experienced progressive disease (PD). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received IV rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 every 4 weeks for Cycles 2 to 6.
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Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In those requiring a first-line regimen, bendamustine was administered IV at a dose of 90 mg/m^2 on Days 1 and 2 every 4 weeks for Cycles 1 to 6. In those requiring a second-line regimen, the bendamustine dose was lowered to 70 mg/m^2.
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Arm title
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Rituximab + Chlorambucil | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received IV rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. Chlorambucil was administered orally (PO) at a dose of 10 mg/m^2 on Days 1 to 7, beginning with Cycle 1 and continuing for up to 12 cycles or until CR was achieved. Each cycle was 4 weeks in duration. Treatment was discontinued early in participants who experienced PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received IV rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 every 4 weeks for Cycles 2 to 6.
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Investigational medicinal product name |
Chlorambucil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Chlorambucil was administered PO at a dose of 10 mg/m^2 on Days 1 to 7 every 4 weeks, beginning with Cycle 1 and continuing for up to 12 cycles or until CR was achieved.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab + Bendamustine
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Reporting group description |
Participants received a specialized first-line or second-line regimen based upon prior chemotherapy exposure. Participants received intravenous (IV) rituximab 375 milligrams per square meter (mg/m^2) on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. In those requiring a first-line regimen, bendamustine was administered IV at a dose of 90 mg/m^2 on Days 1 and 2 of Cycles 1 to 6. In those requiring a second-line regimen, the bendamustine dose was lowered to 70 mg/m^2. Each cycle was 4 weeks in duration. Treatment was discontinued early in participants who experienced progressive disease (PD). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Rituximab + Chlorambucil
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Reporting group description |
Participants received IV rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. Chlorambucil was administered orally (PO) at a dose of 10 mg/m^2 on Days 1 to 7, beginning with Cycle 1 and continuing for up to 12 cycles or until CR was achieved. Each cycle was 4 weeks in duration. Treatment was discontinued early in participants who experienced PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab + Bendamustine
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Reporting group description |
Participants received a specialized first-line or second-line regimen based upon prior chemotherapy exposure. Participants received intravenous (IV) rituximab 375 milligrams per square meter (mg/m^2) on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. In those requiring a first-line regimen, bendamustine was administered IV at a dose of 90 mg/m^2 on Days 1 and 2 of Cycles 1 to 6. In those requiring a second-line regimen, the bendamustine dose was lowered to 70 mg/m^2. Each cycle was 4 weeks in duration. Treatment was discontinued early in participants who experienced progressive disease (PD). | ||
Reporting group title |
Rituximab + Chlorambucil
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Reporting group description |
Participants received IV rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. Chlorambucil was administered orally (PO) at a dose of 10 mg/m^2 on Days 1 to 7, beginning with Cycle 1 and continuing for up to 12 cycles or until CR was achieved. Each cycle was 4 weeks in duration. Treatment was discontinued early in participants who experienced PD. | ||
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Confirmed CR According to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 Guidelines in the First-Line Subpopulation After 6 Cycles of Therapy | |||||||||||||||||||||
End point description |
The definition of confirmed CR required the following at least 2 months after completion of therapy: peripheral blood lymphocytes less than (<) 4 times 10^9 cells per liter (cells/L); absence of significant lymphadenopathy, hepatomegaly, or splenomegaly due to CLL involvement; absence of constitutional symptoms; normal complete blood count (CBC) without need for transfusion or exogenous growth factors, with neutrophils at least (>/=) 1.5 times 10^9 cells/L, platelets greater than (>) 100 times 10^9 cells/L, and hemoglobin > 11.0 grams per deciliter (g/dL); normocellular bone marrow (BM) aspirate with < 30 percent (%) lymphocytes; absence of lymphoid nodules; and BM biopsy without CLL. The percentage of participants achieving confirmed CR was calculated as the number of participants meeting the above criteria divided by the number analyzed, multiplied by 100. Intent-to-Treat (ITT) Population (First-Line Subpopulation): All randomized participants requiring a first-line regimen for CLL.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At least 2 months after completion of therapy (up to 32 weeks)
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The first-line subpopulation became the focus of the primary statistical analysis following the protocol amendment dated 21-May-2012.
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Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
241
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.002 [1] | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - Based on one-sided continuity corrected Chi-Square Test for participants achieving CR confirmed with biopsy versus those not achieving CR confirmed with biopsy |
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Confirmed CR According to IWCLL 2008 Guidelines in the Pooled Population After 6 Cycles of Therapy | |||||||||||||||||||||
End point description |
The definition of confirmed CR required all of the following criteria as assessed at least 2 months after completion of therapy: peripheral blood lymphocytes < 4 times 10^9 cells/L; absence of significant lymphadenopathy, hepatomegaly, or splenomegaly due to CLL involvement; absence of constitutional symptoms; normal CBC without need for transfusion or exogenous growth factors, as exhibited by neutrophils >/= 1.5 times 10^9 cells/L, platelets > 100 times 10^9 cells/L, and hemoglobin > 11.0 g/dL; normocellular BM aspirate with < 30% lymphocytes; absence of lymphoid nodules; and BM biopsy without CLL activity. The percentage of participants achieving confirmed CR was calculated as the number of participants meeting the above criteria divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
At least 2 months after completion of therapy (up to 32 weeks)
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
357
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [2] | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [2] - Based on one-sided continuity corrected Chi-Square Test for participants achieving CR confirmed with biopsy versus those not achieving CR confirmed with biopsy |
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Confirmed CR According to IWCLL 2008 Guidelines in the Second-Line Subpopulation After 6 Cycles of Therapy | |||||||||||||||||||||
End point description |
The definition of confirmed CR required all of the following criteria as assessed at least 2 months after completion of therapy: peripheral blood lymphocytes < 4 times 10^9 cells/L; absence of significant lymphadenopathy, hepatomegaly, or splenomegaly due to CLL involvement; absence of constitutional symptoms; normal CBC without need for transfusion or exogenous growth factors, as exhibited by neutrophils >/= 1.5 times 10^9 cells/L, platelets > 100 times 10^9 cells/L, and hemoglobin > 11.0 g/dL; normocellular BM aspirate with < 30% lymphocytes; absence of lymphoid nodules; and BM biopsy without CLL activity. The percentage of participants achieving confirmed CR was calculated as the number of participants meeting the above criteria divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (Second-Line Subpopulation): All randomized participants requiring a second-line regimen for CLL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At least 2 months after completion of therapy (up to 32 weeks)
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
116
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.009 [3] | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [3] - Based on one-sided continuity corrected Chi-Square Test for participants achieving CR confirmed with biopsy versus those not achieving CR confirmed with biopsy |
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End point title |
Percentage of Participants Achieving a Best Overall Response of CR, CR With Incomplete Marrow Recovery (CRi), Partial Response (PR), or Nodular PR (nPR) in the First-Line Subpopulation | |||||||||||||||||||||
End point description |
The criteria for CR are identified in previous outcome measure(s). Those fulfilling CR criteria with persistent anemia, thrombocytopenia, or neutropenia were considered CRi. The definition of PR required the following for minimum 2 months: >/= 50% decrease in peripheral blood lymphocytes from Baseline; reduction in lymphadenopathy; >/= 50% reduction in spleen or liver enlargement, and CBC with one of the following without need for transfusion or exogenous growth factors: polymorphonuclear leukocytes >/= 1.5 times 10^9 cells/L, platelets > 100 times 10^9 cells/L or >/= 50% improvement from Baseline, or hemoglobin > 11.0 g/dL or >/= 50% improvement from Baseline. Those with lymphoid nodules who otherwise met CR criteria were considered nPR. The percentage of participants achieving each level of response was calculated as the number of participants meeting the above criteria divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After 3 and 6 treatment cycles and from Baseline to the end-of-treatment (EOT) visit, completed within 10 days before cutoff for data collection
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
After 3 cycles
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Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9 [4] | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
| Notes [4] - Based on two-sided continuity corrected Chi-Square Test |
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
After 6 cycles
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|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.563 [5] | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - Based on two-sided continuity corrected Chi-Square Test |
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
At the EOT visit
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|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.304 [6] | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
| Notes [6] - Based on two-sided continuity corrected Chi-Square Test |
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End point title |
Percentage of Participants by Disease Response Category in the First-Line Subpopulation | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The criteria for CR, CRi, PR, and nPR are identified in previous outcome measure(s). PD was defined by at least one of the following: the presence of lymphadenopathy; an increase in the previously noted enlargement of the liver or spleen by >/= 50% or the de novo appearance of hepatomegaly or splenomegaly; an increase in the number of blood lymphocytes by >/= 50% with >/= 5000 B-cells per microliter (B-cells/mcL); transformation to a more aggressive histology; or occurrence of cytopenia attributable to CLL. Participants not achieving a CR or PR, and who did not exhibit PD, were considered to have stable disease (SD). The percentage of participants achieving each level of response was calculated as the number of participants meeting the above criteria divided by the number of participants analyzed. The rows below are labeled first by the level of response at the end of 6 cycles (C6), then by level of response at the confirmation assessment. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
After 6 treatment cycles and at the confirmation of response assessment at least 12 weeks later (up to 36 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for PD are identified in previous outcome measure(s). PFS was defined as the time from the first dose of trial treatment to the first documentation of PD or death, whichever occurred first. PFS was calculated in months as [first event date minus first dose date plus 1] divided by 30.44. ITT Population (First-Line Subpopulation). 99999 equals (=) not estimable due to insufficient follow-up among participants assigned to Rituximab + Bendamustine in the first-line subpopulation.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified analysis
|
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Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.525
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.341 | ||||||||||||
upper limit |
0.809 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis: by baseline Binet stage
|
||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.523
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.339 | ||||||||||||
upper limit |
0.806 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Disease-Free Survival (DFS) in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for CR, CRi, and PD are identified in previous outcome measure(s). DFS was defined as the time from the first assessment of CR or CRi to the first documentation of PD or death, whichever occurred first. DFS was calculated in months as [first event date minus first assessment date of CR/CRi plus 1] divided by 30.44. ITT Population (First-Line Subpopulation). 99999 = not estimable because data for > 50% of participants were censored in each arm, and thus a confidence interval upper limit was not reached.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
|
||||||||||||
|
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| Notes [7] - Only participants with CR or CRi during or within 4 months after study treatment were considered. [8] - Only participants with CR or CRi during or within 4 months after study treatment were considered. |
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
167
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.029 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Event-Free Survival (EFS) in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for PD and SD are identified in previous outcome measure(s). EFS was defined as the time from the first dose of trial treatment to the first documentation of PD, the beginning of new treatment for any hematologic malignancy, or death from any cause. Those with SD were considered event-free. EFS was calculated in months as [first event date minus first dose date plus 1] divided by 30.44. ITT Population (First-Line Subpopulation). 99999 = not estimable because data for > 50% of participants were censored, and thus a confidence interval upper limit was not reached.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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|
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
241
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.006 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Time to Next Leukemia Treatment (TNLT) in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
TNLT was defined as the time from the first dose of trial treatment to the first documentation of any new leukemia treatment. TNLT was calculated in months as [first new treatment date minus first dose date plus 1] divided by 30.44. ITT Population (First-Line Subpopulation). 99999 = not estimable due to the low number of participants who received new leukemia treatment. Data for > 90% of participants were censored in the Rituximab + Bendamustine arm, and for > 80% of participants in the Rituximab + Chlorambucil arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Cycles 1 to 6 (both treatment arms), Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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|
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
241
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.037 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Duration of Response in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for CR, CRi, PR, nPR, and PD are identified in previous outcome measure(s). Duration of response was defined as the time from the first assessment of CR, CRi, PR, or nPR to the first documentation of PD or death, whichever occurred first. Duration of response was calculated in months as [first event date minus first assessment date of CR/CRi/PR/nPR plus 1] divided by 30.44. ITT Population (First-Line Subpopulation). 99999 = not estimable because data for > 75% of participants were censored, and thus a confidence interval upper limit was not reached.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| Notes [9] - Only participants with CR, CRi, PR, or nPR were considered in the analysis. [10] - Only participants with CR, CRi, PR, or nPR were considered in the analysis. |
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
221
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.007 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Overall Survival (OS) in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from recorded diagnosis to death from any cause. OS was calculated in months as [death date or last-known alive date minus diagnosis date plus 1] divided by 30.44. ITT Population (First-Line Subpopulation). 99999 = not estimable due to insufficient follow-up among participants assigned to Rituximab + Chlorambucil in the first-line subpopulation.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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|
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Unstratified analysis
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Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
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Number of subjects included in analysis |
241
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.986 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.994
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.517 | ||||||||||||
upper limit |
1.911 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratified analysis: by baseline Binet stage
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Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.939 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.975
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.505 | ||||||||||||
upper limit |
1.88 | ||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Achieving Molecular Response in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||||||||
End point description |
Molecular response was defined as negative minimal residual disease (MRD) during study treatment or within 4 months after the end of treatment. Negative MRD was defined as a proportion of malignant B-cells in normal B-cells < 0.0001. The percentage of participants achieving molecular response was calculated as the number of participants with negative MRD divided by the number of participants analyzed. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 4 months after the last treatment cycle (up to 40 weeks)
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| Notes [11] - Only those with CR, CRi, PR, or nPR during or within 4 months after study treatment were considered. [12] - Only those with CR, CRi, PR, or nPR during or within 4 months after study treatment were considered. |
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Statistical analysis title |
Rituximab+Bendamustine v Rituximab+Chlorambucil | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab + Bendamustine v Rituximab + Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
218
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 [13] | ||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared corrected | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [13] - Based on two-sided continuity corrected Chi-Square Test |
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End point title |
Number of Participants With Positive and Negative Outcome for MRD in the First-Line Subpopulation | |||||||||||||||
End point description |
Negative MRD was defined as a proportion of malignant B-cells in normal B-cells < 0.0001, and positive MRD was defined as a proportion of malignant B-cells in normal B-cells >/= 0.0001. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After 6 treatment cycles (up to 24 weeks)
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| Notes [14] - Only participants with available MRD data (MRD-evaluable participants) were considered. [15] - Only participants with available MRD data (MRD-evaluable participants) were considered. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Proportion of Malignant B-cells in Normal B-cells Among Participants With a Positive Outcome for MRD in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The proportion of malignant B-cells in normal B-cells was quantitatively determined, and was calculated as the number of malignant B-cells divided by the number of normal B-cells observed. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After 6 treatment cycles (up to 24 weeks)
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| Notes [16] - Only participants with a positive outcome for MRD were included in the analysis. [17] - Only participants with a positive outcome for MRD were included in the analysis. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Experiencing PD or Death in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for PD are identified in previous outcome measure(s). The percentage of participants experiencing PD or death was calculated as the number of participants with event divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Tumor Response of CR or CRi Experiencing PD or Death in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for CR, CRi, and PD are identified in previous outcome measure(s). The percentage of participants experiencing PD or death was calculated as the number of participants with event divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| Notes [18] - Only participants with CR or CRi during or within 4 months after study treatment were considered. [19] - Only participants with CR or CRi during or within 4 months after study treatment were considered. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Experiencing PD, Documented Intake of New Leukemia Therapy, or Death in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for PD are identified in previous outcome measure(s). The percentage of participants experiencing PD, intake of new (post-trial) leukemia therapy, or death was calculated as the number of participants with event divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Documented Intake of New Leukemia Therapy in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with documented intake of new (post-trial) leukemia therapy was calculated as the number of participants with new therapy divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Cycles 1 to 6 (both treatment arms), Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Tumor Response of CR, CRi, PR, or nPR Experiencing PD or Death in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The criteria for CR, CRi, PR, nPR, and PD are identified in previous outcome measure(s). The percentage of participants experiencing PD or death was calculated as the number of participants with event divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| Notes [20] - Only participants with CR, CRi, PR, or nPR were considered. [21] - Only participants with CR, CRi, PR, or nPR were considered. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Experiencing Death in the First-Line Subpopulation | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants experiencing death was calculated as the number of participants with event divided by the number of participants analyzed, multiplied by 100. ITT Population (First-Line Subpopulation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Cycles 3 and 6 (both treatment arms), end of Cycles 7 to 12 (Rituximab + Chlorambucil arm), after an additional 8 weeks as confirmation of response, then every 3 months for 1 year, then every 6 months until study cutoff (up to 4.5 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Baseline up to 8 weeks after the start of the last treatment cycle (nonserious adverse events [AEs]; up to 56 weeks) or until the EOT visit (serious AEs; up to 4.5 years)
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Adverse event reporting additional description |
Based upon the pooled population including both first-line and second line participants
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab + Bendamustine
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Reporting group description |
Participants received a specialized first-line or second-line regimen based upon prior chemotherapy exposure. Participants received intravenous (IV) rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. In those requiring a first-line regimen, bendamustine was administered IV at a dose of 90 mg/m^2 on Days 1 and 2 of Cycles 1 to 6. In those requiring a second-line regimen, the bendamustine dose was lowered to 70 mg/m^2. Each cycle was repeated every 4 weeks. Treatment was discontinued early in participants who experienced progressive disease (PD). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Rituximab + Chlorambucil
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Reporting group description |
Participants received IV rituximab 375 mg/m^2 on Day 1 of Cycle 1 and 500 mg/m^2 on Day 1 of Cycles 2 to 6. Chlorambucil was administered orally (PO) at a dose of 10 mg/m^2 on Days 1 to 7, beginning with Cycle 1 and continuing for up to 12 cycles or until complete response (CR) was achieved. Each cycle was repeated every 4 weeks. Treatment was discontinued early in participants who experienced PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Dec 2010 |
The confirmation of response assessment visit was changed from 8 weeks to 12 weeks after initial diagnosis of CR. Additionally, participants in the second-line subpopulation were permitted to have received any first-line chemotherapy prior to enrollment unless explicitly prohibited under the exclusion criteria. The method of investigational drug dosing was also specified as the DuBois formula for body surface area (BSA). The amendment also stipulated a second set of screening examinations within 7 days of treatment start. Splitting of the rituximab dose was permitted for participants with a high absolute lymphocyte count (>/= 25 times 10^9 cells/mcL). Bendamustine dose adaptation and reconstitution technique were also specified to reflect start criteria per the manufacturer. The reporting period for AEs was updated, where only serious AEs were to be followed until premature withdrawal or the EOT visit. |
||
21 May 2012 |
The relapsed (second-line) participant cohort was closed in order to focus on enrollment of participants into the first-line subpopulation. Previous treatment for CLL became an exclusion criterion. Participants already enrolled into the second-line subpopulation continued to receive treatment and perform routine study assessments as specified by the protocol. Analyses of the first-line subpopulation became the focus of the primary endpoint; however, the interim analysis was unaffected by the protocol amendment and was applied to the pooled population of first-line and second-line participants. Confirmed CR assessment was based on IWCLL2008 criteria. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
