| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Type 2 diabetes mellitus and history or high risk cardiovascular disease
Diabetes mellitus tipo 2 e historia o riesgo elevado de efermedad cardiovascular |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007648 |
| E.1.2 | Term | Cardiovascular disease, unspecified |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
2.1. Objetivos principales
En sujetos con DMT2 con control insuficiente de la glucemia y antecedentes o riesgo elevado de enfermedad CV:
• evaluar el efecto de la canagliflozina más el tratamiento estándar en comparación con un placebo más el tratamiento estándar sobre el riesgo CV medido mediante el riesgo relativo (RR) para un criterio de valoración compuesto (AACI, que comprende muerte de origen CV, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal)
• evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la canagliflozina más el tratamiento habitual comparado al placebo más el tratamiento habitual. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
En sujetos con DMT2 con control insuficiente de la glucemia y antecedentes o riesgo elevado de enfermedad CV,
• evaluar el efecto de la canagliflozina más el tratamiento estándar en comparación con un placebo más el tratamiento estándar, sobre:
o las mediciones en ayunas de la función de las células beta ( HOMA-B y cociente proinsulina/insulina)
o la proporción de sujetos con progresión de la albuminuria
o el cociente entre albumina/creatinina en orina
o la función renal (medida del cambio desde el momento basal en la filtración glomerular estimada (FGe))
• evaluar el efecto de la canagliflozina más el tratamiento estándar en comparación con un placebo más el tratamiento estándar, a las 18 semanas y al final del periodo de tratamiento, sobre:
o la eficacia en la glucemia (HbA1c y GA)
o el peso corporal
o la presión arterial (sistólica y diastólica)
o lipidemia en ayunas (triglicéridos, HDL-C, LDL-C, colesterol total y cociente LDL-C/HDL-C) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
En sujetos con DMT2 con control insuficiente de la glucemia y antecedentes o riesgo elevado de enfermedad CV:
• Evaluar la eficacia en la disminución de la HbA1c de la canagliflozina en comparación con un placebo después de 18 semanas de tratamiento
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la canagliflozina más el tratamiento estándar en comparación con placebo más el tratamiento estánda |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Los criterios de inclusión para este estudio están diseñados para aumentar al máximo la aplicabilidad clínica de sus resultados al tratamiento de los pacientes con diabetes, garantizando al mismo tiempo tasas de acontecimientos que cumplan los criterios definidos para las evaluaciones de la seguridad y la eficacia.
Los candidatos deberán satisfacer todos los criterios siguientes para poder reclutarse en el estudio:
Criterios de inclusión en la visita de selección
• Varones o mujeres con un diagnóstico de DMT2 y un valor de HbA1c ≥ 7,0% a ≤ 10,5% en la selección y (1) no recibir actualmente tratamiento antidiabético o (2) estar recibiendo antidiabéticos en monoterapia o combinación con cualquier clase aprobada de medicamentos: sulfonilurea, metformina, agonista del PPARγ, inhbidor de la alfaglucosidasa, análogo del GLP-1 o inhibidor de la DPP-4, o insulina.
• Antecedentes o alto riesgo de enfermedad CV definidos basándose en lo siguiente:
 Edad ≥ 30 años con enfermedad CV aterosclerótica sintomática documentada, por ejemplo, ictus, IM, ingreso en el hospital por angina inestable, injerto de derivación arterial coronaria, intervención coronaria percutánea (con o sin implantación de endoprótesis), revascularización periférica (angioplastia o cirugía), vasculopatía carotídea o periférica documentada sintomática y hemodinámicamente significativa, o amputación secundaria a enfermedad vascular
 Edad ≥ 50 años con 2 o más de los factores de riesgo siguientes determinados en la visit de selección: DMT2 de 10 o más años de duración, presión arterial sistólica > 140 mmHg con al menos 1 tratamiento antihipertensivo, tabaquismo diario activo, micro o macro¬albuminuria documentada, o HDL-C < 1 mmol/l (< 39 mg/dl).
Nota: podrá incluirse en esta segunda categoría a un máximo del 30% de sujetos en cada región; se hará un control centralizado de la proporción de sujetos en estas categorías. Cuando se haya completado esta categoría de sujetos, se notificará a los centros que ya no se puede aleatorizar a más sujetos en dicha categoría.
• Las mujeres deben:
 Ser posmenopáusicas, definido como: a) > 45 años de edad y ausencia de menstruación durante al menos 18 meses, o b) > 45 años de edad y ausencia de menstruación durante al menos 6 meses y con una concentración de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 UI/ml, o
 estar esterilizadas quirúrgicamente (haberse sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, a una ligadura de trompas) o no ser capaz de quedarse embarazada por cualquier otro motivo, o
 No ser heterosexualmente activas.
Nota: las mujeres no heterosexualmente activas en el momento de la selección deben acceder a utilizar un método anticonceptivo si llegar a ser heterosexualmente acivas durante el curso del estudio., o
 si la mujer es heterosexualmente activa, estar utilizando un método anticonceptivo de gran eficacia como anticonceptivos orales de venta con receta, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos en parches, dispositivo intrauterino, método de doble barrera (por ejemplo, condones, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida), esterilización de la pareja masculina. De forma consistente con las regulaciones locales en cuanto a los métodos de control de la natalidad para participar en ensayos clíncios durante todo el estudio, según permitan
• Las mujeres en edad fértil deberán obtener resultados negativos en una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina en la visita de selección y en la visita del día 1 (antes de la dosis).
• Disposición y capacidad para cumplir las prohibiciones y limitaciones especificadas en este protocolo
• Los sujetos deberán haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que éste exige y que están dispuestos a participar en él y acatar las restricciones especificadas en el protocolo.
• Para participar en la parte de farmacogenómica opcional de este estudio (si las leyes locales lo permiten), los sujetos deberán haber firmado el consentimiento informado para la investigación farmacogenómica indicando su voluntad de participar en la parte de farmacogenómica del estudio. La negativa a dar el consentimiento para esta parte del estudio no excluirá al paciente de la participación en el estudio clínico.
Criterios de inclusión para la aleatorización
• haber tomado ≥ 80% de sus comprimidos de placebo en régimen simple ciego durante el periodo de preinclusión de 2 semanas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Los candidatos que cumplan cualquiera de los criterios siguientes no podrán participar en el estudio:
Relacionados con la diabetes/metabólicos
• Antecedentes de cetoacidosis diabética, diabetes mellitus de tipo 1, trasplante de páncreas o de células beta, o diabetes secundaria a pancreatitis o a pancreatectomía.
• En tratamiento con un antidiabético pero no en una pauta estable durante al menos 8 semanas antes de la visita de selección
• Glucosa capilar en ayunas > 270 mg/dl (> 15 mmol/l) en el momento basal/día 1
• En el caso de los pacientes tratados con una sulfonilurea o con insulina: glucosa capilar en ayunas < 110 mg/dl (< 6 mmol/l) en el momento basal/día 1
• Antecedentes de 1 o más episodios de hipoglucemia en los 6 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de malabsorción hereditaria de glucosa-galactosa o glucosuria renal primaria.
• El valor de hormona estimulante del tiroides [TSH] en la visita de preinclusión es < 0,2 o > 10 mUI/l. Los sujetos que reciban suplemento de tiroxina para el trastorno tiroideo no podrán haber modificado la dosis en los 6 semanas previos al momento basal.
Renales/cardiovasculares
• Enfermedad renal que precise tratamiento con inmunodepresores o antecedentes de diálisis o trasplante renal.
• Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, procedimiento de revascularización o accidente cerebrovascular en los tres meses previos a la selección, o procedimiento de revascularización programado, o antecedentes de cardiopatía de clase IV de la New York Heart Association (NYHA);
• Hallazgos en el ECG de 12 derivaciones que requieran evaluación diagnóstica o intervención urgente (p. ej., nuevo trastorno de la conducción o arritmia clínicamente importante)
Gastrointestinales
• Antecedentes de positividad de antígeno de superficie de la hepatitis B o de anticuerpos contra la hepatitis C, u otra hepatopatía clínicamente activa
• Antecedentes o cirugía bariatrica planeada.
Analíticos
• Filtración glomerular estimada (FGe) < 30 ml/min/1,73 m2 en la selección (medida en el laboratorio central)
• En el caso de los sujetos tratados con metformina: creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) en los varones y ≥ 1,4 mg/dl (124 µmol/l) en las mujeres en la selección; o FGe < 60 ml/min/1,73 m2, en la selección
• Valores de ALT > 2,0 veces el LSN o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN, en la selección, salvo que en opinión del investigador y con el acuerdo del médico del promotor, los hallazgos sean compatibles con enfermedad de Gilbert
Otros trastornos
• Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección
• Antecedentes de anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Sujetos con una enfermedad hematológica clínicamente importante en la actualidad
• Determinación por el investigador de que la esperanza de vida del sujeto es inferior a 1 año, o cualquier proceso que en opinión del investigador motive que la participación no sea lo mejor para el sujeto, o que pueda impedir, limitar o confundir las evaluaciones de la seguridad o la eficacia especificadas en el protocolo
• Intervención de cirugía mayor en los 3 meses previos a la visita de selección o cualquier intervención quirúrgica prevista durante el estudio estudio (excepto cirugía menor, es decir, cirugía ambulatoria con anestesia local)
• Cualquier condición que en opinión del investigador, comprometería el bienestar de los pacientes o impidiera que se realizaran los procedimientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| En sujetos con DMT2 con control insuficiente de la glucemia y antecedentes o riesgo elevado de enfermedad CV la canagliflozina más el tratamiento estándar reduce el riesgo CV en comparación con placebo más el tratamiento estándar (medido por el RR para un criterio de valoración compuesto que incluye muerte de origen CV, IM no mortal e ictus no mortal). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 103 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| El fin del estudio es la última visita del último paciente incluido en el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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