Clinical Trial Results:
A randomised phase II study of Irinotecan, 5-Fluorouracil and Folinic Acid (FOLFIRI) with or without the addition of an endothelin receptor antagonist in patients with metastatic colorectal cancer after failure of Oxaliplatin-containing chemotherapy
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Summary
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EudraCT number |
2009-012151-23 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
27 Jun 2012
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Jan 2022
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First version publication date |
11 Jan 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
SPON 671-09
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN73199181 | ||
US NCT number |
NCT01205711 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cardiff University
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Sponsor organisation address |
Newport Road, Cardiff, United Kingdom,
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Public contact |
Angela Casbard, Center for Trials Research, casbardac@cardiff.ac.uk
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Scientific contact |
Angela Casbard, Center for Trials Research, casbardac@cardiff.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Oct 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Jun 2012
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Jun 2012
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this trial is to assess whether the addition of ZD4054 to the widely used FOLFIRI chemotherapy regimen improves the clinical outcome for participants with metastatic colorectal cancer who have failed to respond to treatment with oxaliplatin-containing chemotherapy.
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Protection of trial subjects |
The IDMC reviewed patient safety data after the first 20 and 40 patients were ranomised.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Apr 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 111
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Worldwide total number of subjects |
111
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
72
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From 65 to 84 years |
39
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were randomised using a central IWRS system | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Before any trial related procedures were undertaken, the patient’s written informed consent was obtained. The patient was given a minimum of 24 hours after initial invitation to participate before being asked to sign the consent form. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Carer, Assessor, Subject | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Zibotentan | |||||||||
Arm description |
Originally known as ZD4054 | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
zibotentan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ZD4054
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
10mg once a day until disease progression/discontinuation due to toxicity/withdrawal of consent
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Arm title
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Placebo | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo - zibotentan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
once a day until disease progression/discontinuation due to toxicity/withdrawal of consent
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Zibotentan
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Reporting group description |
Originally known as ZD4054 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety Population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who received trial treatment
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Subject analysis set title |
Primary analysis
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patient randomised
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Zibotentan
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Reporting group description |
Originally known as ZD4054 | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Safety Population
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients who received trial treatment
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Subject analysis set title |
Primary analysis
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patient randomised
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End point title |
Progression Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Progression is defined according to strict radiological criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v 1.1). Lesions will be compared to baseline measurements to assess progression.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Time from enrolment to any disease progression and/or any death
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Attachments |
PFS KM Curve |
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Statistical analysis title |
Primary analysis - Log rank test | ||||||||||||
Comparison groups |
Zibotentan v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
111
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0036 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.76
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Confidence interval |
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level |
80% | ||||||||||||
sides |
1-sided
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lower limit |
1.47 | ||||||||||||
upper limit |
- | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.3752393
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| Notes [1] - Designed with One-sided 0.2 alpha in favour of the Zibotentan arm. [2] - In favour of placebo. The null hypothesis cannot be rejected as it was a one-way test. |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from randomisation until death or last date seen.
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Statistical analysis title |
Summary of Hazard Ratio | ||||||||||||
Comparison groups |
Zibotentan v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
111
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.44 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.74 | ||||||||||||
upper limit |
1.96 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.2993883
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End point title |
Dose reductions | |||||||||||||||||||||
End point description |
Number of subjects with dose reductions in each arm
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Dose reductions reported over the trial treatment period
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Dose delays | |||||||||
End point description |
Number of subjects with any delays to starting any cycle
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the treatment period
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Withdrawals due to toxicity | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Captured at point of treatment discontinuation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Objective response rate | |||||||||
End point description |
Patients with complete or partial response as their best response to treatment at any time prior to disease progression or study withdrawal.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During follow-up
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from randomisation, and during the follow-up period until database lock.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
12.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Exposed patients Zibotentan
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Reporting group description |
Patients who received trial IMP. 53 participants started trial treatment. 25 patients with SAEs. 53 patients with AEs. ? died. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Exposed patients placebo
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Reporting group description |
Patients who received trial treatment and placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Feb 2011 |
Amnedment to protocol from version 1.1 to 2.0
Amendment to the wording of inclusion and exclusion criteria
Clarification of treatment descriptions
Clarification of dose reduction guidelines
Clarification of translational study details and guidelines
Clarification of patients assessments |
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03 Aug 2011 |
The Urgent Safety Measure has been put in place following trial results from another disease area involving the same IMP (ZD4054). Results were released from a trial of ZD4054 in Ovarian Cancer which showed that patients on the ZD4054 arm progressed quicker than those on the Placebo arm. No other trials of ZD4054 showed this same effect. In light of this information, an urgent IDMC meeting was held to review the FOLFERA data on the 27th of July.
This showed that in FOLFERA, the ZD4054 arm showed no evidence of benefit. Therefore, an action plan was implemented and agreed with the Sponsor, and this was discussed and agreed with a MHRA Medical Assessor, Dr Carolyn Greenwood.
The trial immediately closed to further recruitment and all centres were contacted to request that their patients stop taking the trial drug immediately. Centres were also informed of their patients’ unblinding results.
We continued collecting follow up data and for patients to continue receiving non-IMP chemotherapy as part of the trial. As such, an additional Participant Information Sheet and Consent Form was produced for patients to re-consent to have this information |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The trial stopped short of it's target sample size of 122 due to information about the potential non-efficacy of the drug. The final sample size was 111. | |||
