| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| B-CELL, CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL). |
| Leucemia linfocitica cronica a cellule B (CLL). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| To evaluate safety,efficacy,pharmacokinetics of rituximab dose-intense regimen in monotherapy and combination with ABT263 in previously untreated pts with B-cell ChronicLymphocytic Leukemia |
| Verificare sicurezza,efficacia,farmacocinetica di rituximab a dose intensa,da solo o associato ad ABT263,in soggetti con Leucemia Linfocitica Cronica a cellule B nn precedentemente trattati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008956 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphatic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ABT-263 when given according to two different regimens in combination with doseintense rituximab in previously untreated patients with B-cell CLL, as measured by progression-free survival (PFS) based on investigator assessments. |
| Determinare l’efficacia di ABT-263 somministrato secondo due differenti regimi in combinazione con rituximab “dose-intense†in soggetti non precedentemente trattati affetti da LLC a cellule B, misurata come sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su valutazione dello sperimentatore. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the efficacy of dose-intense, rituximab monotherapy in previously untreated patients with B-cell CLL • To evaluate the efficacy of ABT-263 when given according to two different regimens in combination with dose-intense rituximab in previously untreated patients with B-cell CLL • To compare the pharmacokinetics of ABT-263 and rituximab when administered alone to that when the two therapies are administered in combination • To investigate the effects of rituximab on the pharmacokinetics of ABT-263 and the effects of ABT-263 on rituximab pharmacokinetics • To evaluate the efficacy of rituximab monotherapy either alone or when administered with ABT-263 according to two different regimens in previously untreated patients with B-cell CLL • To evaluate the safety and tolerability of ABT-263 when given according to two different regimens in combination with dose-intense rituximab in previously untreated patients with B-cell CLL. |
| Valut l'eff della monoterapia di rituximab dose-intense in sogg non prec trattati affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) a cellule B.Valut l'eff di ABT-263 somm secondo due differenti regimi in comb con rituximab dose-intense in soggetti non prec trattati affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) a cellule B.Confrontare la farmacocinetica di ABT-263 e rituximab somm da solo rispetto alle due terapie somm in combinazione.Indagare gli effetti di rituximab sulla farmacocinetica di ABT-263 e gli effetti di ABT-263 sulla farmacocinetica di rituximab.Valut l'eff della monoterapia di rituximab sia da solo che somm con ABT-263 in accordo a due differenti regimi in soggetti non precedentemente trattati affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) a cellule B.Valutare la sicurezza e la tollerabilita' di ABT-263 somm secondo due differenti regimi in combinazione con rituximab dose-intense in soggetti non prec trattati affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) a cellule B |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:Amd.4
Date:2011/01/12
Title:Predictive biomarker studies - refer section 3.2.4 of the protocol.
Objectives:Predictive biomarker studies - refer section 3.2.4 of the protocol.
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FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:Amd.4
Data:2011/01/12
Titolo:Studi Biomarcatori Predittivi - si veda la sezione 3.2.4 del Protocollo.
Obiettivi:Studi Biomarcatori Predittivi - si veda la sezione 3.2.4 del Protocollo.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| • Previously untreated, CD20-positive B-cell CLL • ECOG performance status of 0 or 1 • Life expectancy > 6 months • Willingness and capability to be accessible for follow-up until study termination or death • For patients of reproductive potential (both males and females), use of a reliable means of contraception. Additional inclusion criterion: patients must be considered not to be appropriate to receive treatment with fludarabine/cyclophosphamide/rituximab chemioimmunotherapy, as determined by the clinical judgment of the investigator. |
|  Il soggetto deve essere affetto da leucemia linfocitica cronica a cellule di tipo B CD20-positiva non precedentemente trattata.  Il soggetto con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.  Il soggetto deve avere un’aspettativa di vita > 6 mesi.  Il soggetto deve avere la volonta` e la capacita` di essere raggiungibile per follow-up fino alla fine della sperimentazione o al decesso  Il Soggetto potenzialmente fertile (sia uomo che donna) deve fare uso di un mezzo contraccetivo affidabile. Criterio d’inclusione addizionale: in base al parere clinico dello sperimentatore la chemioterapia a base di fludarabine/cyclophosphamide/rituximab è ritenuta una terapia non appropriata per i soggetti. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| • Prolymphocytic leukemia • Richter`s transformation to an aggressive B-cell malignancy (e.g., DLBCL) • Prior radiotherapy to a lesion(s) that will be used to assess response unless that lesion(s) shows clear evidence of progression at baseline • Patients with a history of other malignancies within 2 years prior to study entry except for adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin carcinoma, low-grade, localized prostate cancer treated surgically with curative intent or one that carries a good prognosis, in situ ductal carcinoma of the breast treated with lumpectomy alone with curative intent • Prior treatment with rituximab, ABT-263 or other pro-apoptotic agents • Current or recent (within the 28 days prior to initiation of study treatment) participation in another experimental drug study • Major surgical procedure (excluding lymph node biopsy) or significant traumatic injury within 28 days prior to treatment onset or anticipation of the need for major surgery during the course of the study • Active infection requiring parenteral antibiotics or antiviral or antifungal agents at the onset of study treatment • Receipt of primary or booster vaccination with live-virus vaccines for up to 6 months prior to initiation of study treatment • Patients receiving therapeutic anticoagulation with heparin or warfarin or patients receiving any drugs or herbal supplements that are known to inhibit platelet function (including low-dose aspirin) within 7 days of the first dose of ABT-263. Note: Patients receiving low-dose anticoagulation for the purpose of maintaining central venous catheter patency are eligible. • Patients who have an inherited or acquired bleeding diathesis, including (but not limited to) hemophilia or immune or thrombotic thrombocytopenic purpura, or who have had an underlying condition that predisposes to abnormal bleeding (e.g., peptic ulcer disease) within 1 year prior to the first dose of ABT-263 • Patients with a history of refractoriness to platelet transfusions • Clinically significant cardiovascular disease • Known human immunodeficiency virus (HIV) infection, seropositivity for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus (HCV) antibody or RNA • Pregnancy or breastfeeding • Concurrent (or within 7 days prior to the first dose of study treatment) systemic corticosteroid therapy except some low-dose corticosteroid therapies • History of other disease, metabolic dysfunction, physical or laboratory finding(s) giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates use of an investigational drug, might affect interpretation of the results of the study or render the patient at high risk from treatment complications • History of anaphylaxis, allergic reaction, or hypersensitivity to sulfites (sodium metabisulphite is included in study drug formulation) • Any contraindication to alcohol ingestion (study drug formulation includes approximately 15% ethanol) |
|  Il soggetto presenta diagnosi di Leucemia prolinfocitica  Il soggetto presenta una trasformazione Richter a neoplasia aggressiva a cellule B (es. DLBCL: linfoma diffuso a grandi cellule B)  Precedente radioterapia su lesione/i utilizzata/e per valutare la risposta a meno che quella/e lesione/i presenti/ino una chiara evidenza di progressione al baseline  Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni entro 2 anni precedenti l’entrata nella sperimentazione, eccetto carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basale o squamoso della pelle, cancro della prostata a basso grado localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o con buona prognosi, carcinoma duttale in situ della mammella trattato con lumpectomia con intento curativo  Precedente terapia con Rituximab, ABT-263 o altri agenti pro-apoptotici  Attuale o recente partecipazione ad un’altra sperimentazione con medicinale sperimentale (entro i 28 giorni precedenti l’inizio della terapia di sperimentazione)  Intervento chirurgico importante (esclusa biopsia dei linfonodi) o incidente traumatico significativo entro 28 giorni prima dell’inizio della terapia di sperimentazione o necessità preventivamente nota di un intervento chirurgico importante durante il corso della sperimentazione  Infezione attiva che richieda antibiotici parentali o agenti antivirali o antifungini all’inizio della terapia di sperimentazione  Vaccinazione primaria o di richiamo con vaccini a base di virus vivo entro i sei mesi precedenti l’inizio della terapia di sperimentazione  Soggetti che ricevano terapia anticoagulante con eparina o warfarina o che ricevano qualunque farmaco o intergratore erboristico noto come inibitore della funzione piastrinica (inclusa l’aspirina a basse dosi) entro i 7 giorni precedenti la prima dose di ABT-263. Nota: i soggetti che ricevano una bassa dose di anticoagulante allo scopo di mantenere la pervieta` del catetere venoso centrale sono eleggibili.  Soggetti che abbiano una diatesi emorragica ereditaria o acquisita inclusa (ma non limitata a) emofilia o porpora trombocitopenica trombotica o immune o che abbiano avuto una condizione di base che abbia predisposto ad un sanguinamento anormale (ad esempio ulcera peptica) entro un anno precedente alla prima dose di ABT-263.  Soggetti con una storia di refrattarietà a trasfusioni di piastrine  Malattia cardiovascolare clinicamente significativa  Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), sieropositivita` per l’antigene di superficie dell’epatite B (HbsAg) o anticorpi o RNA per il virus dell’epatite C (HCV).  Gravidanza o allattamento  Terapia sistemica, a base di corticosteroidi eccetto alcune terapie a basso dosaggio di corticosteroidi, concomitante alla terapia di sperimentazione (o entro 7 giorni prima dell’assunzione della prima dose di terapia di sperimentazione)  Storia di altre malattie, disfunzione metabolica, risultati di laboratorio o fisici che portino ad un ragionevole sospetto di malattia o condizione che sconsigli l’uso di un medicinale sperimentale, che potrebbe influire sull’interpretazione dei risultati della sperimentazione, o mettere il soggetto ad alto rischio di complicanze dovute alla terapia con il medicinale sperimentale.  Storia di anafilassi, reazione allergica, o ipersensibilita` ai solfiti (il sodio metabisolfito e` incluso nella formulazione del medicinale sperimentale)  Qualunque controindicazione all’ingestione di alcol (la formulazione del medicinale sperimentale include approssimativamente il 15% di etanolo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| the primary efficacy endpoint in PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of progression or relapse (as defined in Appendix E of the protocol) as assessed by the investigator or death on study. |
| L`end-point primario di efficacia è la sopravivvenza libera da progressione definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima manifestazione di progressione, recidiva (come definita nell’appendice E del protocollo) in base al giudizio dello sperimentatore o decesso durante lo studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time Frame: From randomization to the first occurrence of progression, relapse, or death on study (approximately 40 months from First Patient In [FPI]) |
| Tempo trascorso: dalla randomizzazione alla prima manifestazione di progressione, recidiva o decesso durante la sperimentazione (approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Overall response rate (ORR) [ Time Frame: Approximately 40 months from FPI ] • Duration of response [ Time Frame: Approximately 40 months from FPI ] • Complete response (CR) rate [ Time Frame: Approximately 40 months from FPI ] • Progression-free survival as assessed by a blinded, independent review [ Time Frame: From randomization to the first occurrence of progression, relapse, or death on study (approximately 40 months from FPI) ] • ORR as assessed by a blinded, independent review [ Time Frame: Approximately 40 months from FPI ] • Duration of response as assessed by a blinded, independent review [ Time Frame: Approximately 40 months from FPI ] • CR rate as assessed by a blinded, independent review [ Time Frame: Approximately 40 months from FPI ] • Overall survival (OS) [ Time Frame: From randomization until death due to any cause (approximately 4 years after Last Patient In) ] |
| Tasso di risposta globale (ORR) [tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione] Durata della risposta [tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione] Tasso di risposta completa (CR) [tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione] Sopravivvenza libera da progressione in base a valutazioni in cieco condotte da un organismo di controllo indipendente (tempo trascorso: dalla randomizzazione alla prima manifestazione di progressione, recidiva o decesso durante la sperimentazione (tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione) Tasso di risposta globale (ORR) in base a valutazioni in cieco condotte da un organismo di controllo indipendente (tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione) Durata della risposta in base a valutazioni in cieco condotte da un organismo di controllo indipendente [tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione] Tasso di risposta completa (CR) in base a valutazioni in cieco condotte da un organismo di controllo indipendente [tempo trascorso: approssimativamente 40 mesi dal primo soggetto entrato nella sperimentazione] Sopravvivenza Globale (OS) [tempo trascorso: dalla randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa (approssimativamente 4 anni dopo l’ultimo soggetto entrato nella sperimentazione] |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 40 months from FPI (first patient in) |
| Approssimativamente 40 mesi dal 1°soggetto entrato nella sperimentazione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Israel |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the trial is defined as the date of the last subject`s last scheduled visit or the actual date of follow-up contact, whichever is longer. |
| La conclusione della sperimentazione è definita come la data dell`ultima visita dell`ultimo soggetto o la data dell`ultimo follow up, qualora posteriore. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 59 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 68 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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