Clinical Trial Results:
BRIM 3: A Randomized, Open-Label, Controlled, Multicenter, Phase III Study in Previously Untreated Patients with Unresectable Stage IIIC or Stage IV Melanoma with V600E BRAF Mutation Receiving Vemurafenib (RO5185426) or Dacarbazine
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Summary
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EudraCT number |
2009-012293-12 |
Trial protocol |
NL DE FR SE IT GB |
Global end of trial date |
08 Jul 2015
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
22 Jul 2016
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First version publication date |
15 Mar 2015
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Other versions |
v1 (removed from public view) |
Version creation reason |
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Summary report(s) |
NO25026 CTg Receipt |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NO25026
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01006980 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Jul 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Jul 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This randomized, open-label study evaluated the efficacy, safety and tolerability of vemurafenib (RO5185426) as compared to dacarbazine in previously untreated subjects with metastatic melanoma. Subjects were randomized to receive either vemurafenib 960 mg orally twice daily or dacarbazine 1000 mg/m2 intravenously every 3 weeks. Anticipated time on study treatment was until occurrence of disease progression or unacceptable toxicity. Subjects in the dacarbazine arm were permitted to cross over to vemurafenib treatment.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jan 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 103
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 139
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Worldwide total number of subjects |
675
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EEA total number of subjects |
386
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
1
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Adults (18-64 years) |
513
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From 65 to 84 years |
157
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
675 participants were randomized. One participant randomized to dacarbazine was treated in error with vemurafenib throughout the study and is included in the Vemurafenib arm in the table below and for exposure and safety analyses and is included in the dacarbazine arm for efficacy analyses. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Vemurafenib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received continuous oral doses of vemurafenib (RO5185426) 960 mg twice a day. Participants took four 240 mg tablets in the morning and four 240 mg tablets in the evening (960 mg twice a day for a total daily dose of 1920 mg). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zelboraf®, RO5185426
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
960 mg (4 x 240 mg tablets) twice daily
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Arm title
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Dacarbazine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dacarbazine was administered intravenously 1000 mg/m˄2 up to 60 minutes on Day 1 of every 3 weeks (3 weeks was one cycle length). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dacarbazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
1000 mg/m˄2 up to 60 minutes on Day 1 of every 3 weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Vemurafenib
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Reporting group description |
Participants received continuous oral doses of vemurafenib (RO5185426) 960 mg twice a day. Participants took four 240 mg tablets in the morning and four 240 mg tablets in the evening (960 mg twice a day for a total daily dose of 1920 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dacarbazine
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Reporting group description |
Dacarbazine was administered intravenously 1000 mg/m˄2 up to 60 minutes on Day 1 of every 3 weeks (3 weeks was one cycle length). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Vemurafenib
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Reporting group description |
Participants received continuous oral doses of vemurafenib (RO5185426) 960 mg twice a day. Participants took four 240 mg tablets in the morning and four 240 mg tablets in the evening (960 mg twice a day for a total daily dose of 1920 mg). | ||
Reporting group title |
Dacarbazine
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Reporting group description |
Dacarbazine was administered intravenously 1000 mg/m˄2 up to 60 minutes on Day 1 of every 3 weeks (3 weeks was one cycle length). | ||
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||||||||
End point description |
An Overall survival event was defined as death due to any cause. The number of participants with overall survival events is reported.
The intent-to-treat (ITT) population was defined as all randomized participants, whether or not study treatment was received. The ITT population was analyzed according to the treatment assigned at randomization. Overall survival was assessed on participants randomized at least 15 days prior to the clinical cutoff date of December 30, 2010.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization (initiated January 2010) to December 30 2010. Median follow-up time in the vemurafenib group was 3.75 months (range 0.3 to 10.8) and in the dacarbazine group was 2.33 months (range <0.1 to 10.3).
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Statistical analysis title |
Statistical analysis - Overall Survival | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The trial had a power of 80% to detect a hazard ratio of 0.65 for overall survival with an alpha level of 0.045 (an increase in median survival from 8 months for dacarbazine to 12.3 months for vemurafenib), one interim analysis for overall survival at 50% information.
The hazard ratio for death for vemurafenib relative to dacarbazine and the associated 95% confidence interval were computed using an unstratified Cox regression model.
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Comparison groups |
Vemurafenib v Dacarbazine
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Number of subjects included in analysis |
672
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.37
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.26 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.55 | ||||||||||||||||||
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End point title |
Progression-free Survival | ||||||||||||||||||
End point description |
A progression-free survival (PFS) event was defined as disease progression or death due to any cause. Tumor response (progression) was assessed according to the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1 criteria using computed tomography (CT) scans or magnetic resonance imaging (MRI).
The analysis population for PFS consisted of all ITT participants randomized by October 27, 2010 (at least 9 weeks prior to the clinical cutoff date of December 30, 2010). The 9-week interval was chosen to allow time for participants to have had their first scheduled post baseline tumor assessment CT scan.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization (initiated January 2010) to December 30 2010.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis - PFS | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The trial had a power of 90% to detect a hazard ratio of 0.55 for progression-free survival with an alpha level of 0.005 (an increase in median survival from 2.5 months for dacarbazine to 4.5 months for vemurafenib).
Hazard ratios for treatment with vemurafenib, as compared with dacarbazine, were estimated with the use of unstratified Cox regression.
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Comparison groups |
Vemurafenib v Dacarbazine
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Number of subjects included in analysis |
549
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.26
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.2 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.33 | ||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with a Best Overall Response (BOR) of complete response or partial response | ||||||||||||||||||
End point description |
BOR was defined as a complete response (CR) or partial response (PR) confirmed per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Participants who never received study treatment and treated participants without any post-baseline tumor assessments were considered as non-responders. CR: Disappearance of all target lesions, all non-target lesions and no new lesion. Any pathological lymph nodes must have had reduction in the short axis to <10 mm. PR: At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, no progression in non-target lesion and no new lesion.
The analysis population consisted of all ITT participants randomized by September 22, 2010 (at least 14 weeks prior to the clinical cutoff date of December 30, 2010). The 14-week interval was chosen as it was the minimum time needed to observe a confirmed overall response according to protocol-specified schedule for the first two tumor assessments.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization (initiated January 2010) until December 30, 2010
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was defined as the time between the date of the earliest qualifying response and the date of disease progression or death due to any cause. Duration of response was calculated only for participants who had a best overall response of Complete Response or Partial Response and was estimated using the Kaplan–Meier method.
The analysis population included all participants randomized by September 22, 2010 and with a best overall confirmed response of complete response or partial response.
999 = Median duration of response was not reached as only 2 of the 12 participants with a qualifying response had subsequent disease progression or death due to any cause at the time of the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization (initiated in January 2010) until December 30, 2010.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to confirmed response | ||||||||||||
End point description |
Time to response was defined as the time from randomization to confirmed response (complete response or partial response).
The analysis population included all participants randomized by September 22, 2010 and with a best overall confirmed response of complete response or partial response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization (initiated January 2010) until December 30, 2010.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to treatment failure | ||||||||||||
End point description |
Treatment failure was defined as a secondary endpoint in the protocol, defined as death, disease progression or premature withdrawal of study treatment. This endpoint was not included in the Statistical analysis plan; therefore no analyses of time to treatment failure were performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
approximately 3 years
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| Notes [1] - Data not analyzed; no subjects achieved clinical remission during the study. [2] - Data not analyzed; no subjects achieved clinical remission during the study. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of participants with adverse events (AEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
The intensity of AEs was graded according to the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 (CTCAE) on a five-point scale (Grade 1 to 5: Mild, Moderate, Severe, Life-threatening and Death). A serious adverse event is any experience that suggests a significant hazard, contraindication, side effect or precaution, for example is life-threatening, requires hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect or requires intervention to prevent one or other of the outcomes listed above.
The safety population was defined as all treated participants who had at least one on-study assessment. The safety population was analyzed according to the treatment received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization (initiated January 2010) until December 30, 2010.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Pre and Post-dose Plasma vemurafenib Concentration by Study Day [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The pharmacokinetics of vemurafenib were assessed at the beginning of each 21-day cycle using predose and 2-4 hours post-dose sampling.
The pharmacokinetic (PK) analysis population included all participants who received vemurafenib and provided valid PK assessments. The PK population at specific time points varied depending on the availability of confirmed dosing and PK assessment times. "n" indicates the number of participants with available PK data at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Plasma samples were collected before the morning dose (troughs) and 2-4 hours after the morning dose at the beginning of each cycle (Days 1, 22, 43, 64, 106, 148 and 190).
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Descriptive analysis was performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline through the end of study (maximum exposure: 57.07 months)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Vemurafenib
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Reporting group description |
Adverse events reported for this group include those occurring in participants receiving vemurafenib starting at their baseline visit. Participants received continuous oral doses of vemurafenib (RO5185426) 960 mg twice a day. Participants took four 240 mg tablets in the morning and four 240 mg tablets in the evening (960 mg twice a day for a total daily dose of 1920 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dacarbazine
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Reporting group description |
Adverse events reported for this group include those occurring in participants receiving dacarbazine starting at their baseline visit until study discontinuation or treatment switch. Dacarbazine was administered intravenously 1000 mg/m˄2 up to 60 minutes on Day 1 of every 3 weeks (3 weeks was one cycle length). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vemurafenib After Crossover
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Reporting group description |
Adverse events reported for this group include those occurring following switch to vemurafenib in those participants who switched from dacarbazine to vemurafenib during the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Jun 2010 |
• Clarified information on the BRAF analysis and the process for the BRAF mutation analysis.
• Clarified the timing of clinical assessments and procedures and reorganized them to match the new schedule of assessments.
• For patients for whom a computerized tomography (CT) scan was contraindicated, a clarification was added that a magnetic resonance imaging (MRI) scan could be used for assessment of non-cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) surveillance.
• Added information about the length of acceptable delay/interruption in vemurafenib dosing to clarify when interruptions/delays occur depending on the grade of adverse events (AEs).
• Clarified that all SCC events should be reported as SAEs. |
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01 Nov 2010 |
• Changed the estimated treatment effect of vemurafenib as measured by the hazard ratio for death from 0.75 to 0.65 due to emerging results from Phase 1 and 2 studies; with the change in the type 1 error rate, this resulted in a reduction in the number of deaths required for final analysis from 468 to approximately 196.
• Changed the number of interim analyses for OS from two (at 50% and 75%) to one (at 50% information).
• Added PFS as a co-primary endpoint and as part of the study’s primary objective.
• Changed the type 1 error rate for the study from 0.025 (two-sided) to 0.05 (two-sided).
• Added allowance for crossover from the dacarbazine arm to the vemurafenib arm if recommended by the DSMB based on their review of efficacy data at the time of the interim analysis of OS. |
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16 Feb 2011 |
• Added allowance for crossover from the dacarbazine group to the vemurafenib group for all patients on dacarbazine with a wash-out period of 14 days. Crossover from the vemurafenib group to the dacarbazine group was disallowed.
• Added cautions for concomitant medications: for potential drug-drug interactions with any concomitant medications that are primarily metabolized by the CYP450 1A2, 3A4 and 2C9, those that strongly inhibit or induce CYP3A4, and for medications and supplements that may affect QT interval prolongation.
• Increased monitoring of ECG and electrolytes before initiating treatment with vemurafenib and during treatment, as well as recommendations to manage potential QTc prolongation.
• Added evaluation and assessment of molecular characteristics of suspicious lesions in addition to the evaluation of cuSCC. |
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19 Jun 2012 |
• Risk Management Plan was revised with new timelines for SCC (both cutaneous and noncutaneous) follow-up, which was to occur during the treatment period and up to a maximum of 6 months after last dose during follow-up.
• Tissue samples of any new primary neoplasm or SCC (cutaneous or noncutaneous) were to be submitted a central pathology laboratory for molecular characterization.
• Serious AEs (SAEs) section was updated as follows: Keratoacanthoma, basal cell carcinoma, and any occurrence of a new primary malignancy were added as reportable SAEs. SAE reporting requirements were changed from reporting them within 1 working day to reporting them within 24 hours of knowledge of the event.
• Gamma-glutamyltransferase (GGT) was added to Laboratory Assessments. The assessment had been ongoing in the study but was not documented in previous
versions of the protocol.
• Safety monitoring intervals for the DSMB changed and were outlined in the DSMB Charter. |
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01 Dec 2012 |
• Timing of PK sampling was clarified (patients receiving vemurafenib in Arm A only). Plasma and serum biomarker samples were to be obtained at disease progression or on the same day as the final dose of study treatment, whichever occurred first.
• Timing of the optional biopsy at disease progression was clarified.
• Dermatological evaluation was updated to include secondary primary melanoma consistently throughout the protocol. |
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21 Apr 2014 |
• The Sponsor was permitted to end the current study and permit eligible patients still receiving vemurafenib treatment to be offered enrollment in the extension study (Study GO28399).
• Safety information was updated for cutaneous SCC (cuSCC), liver function abnormalities and liver-related AEs, and neutropenia in patients treated with vemurafenib.
• Safety information was included for cases of adenomatous colonic polyps, NRAS-mutated chronic myelomonocyte leukemia, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms syndrome.
• Information on the effects of vemurafenib on QT interval from Study NP22657 was included. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
