Clinical Trial Results:
A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of deferasirox in patients with myelodysplastic syndromes (low/int-1 risk) and transfusional iron overload (TELESTO)
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Summary
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EudraCT number |
2009-012418-38 |
Trial protocol |
IT FI DK GB BE GR NL BG |
Global end of trial date |
27 Feb 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Mar 2019
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First version publication date |
13 Mar 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CICL670A2302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00940602 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Feb 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to evaluate deferasirox and placebo with regard to event-free survival (EFS) (a composite primary endpoint including death and non-fatal events related to cardiac and liver function and transformation to acute myeloid leukemia (AML)) in low and int-1 risk myelodysplastic syndromes (MDS) patients with transfusional iron overload (IO).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Mar 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 85
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 12
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Worldwide total number of subjects |
225
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EEA total number of subjects |
68
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
108
|
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From 65 to 84 years |
115
|
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
As of database lock (date 28-Apr-2018), a total of 225 patients were randomized, including 149 patients in deferasirox arm and 76 in the placebo arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The planned sample size of 210 patients randomized in a ratio of 2:1 in favor of deferasirox was based on the feasibility of enrolling the patients and consultations with the Health Authorities. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Deferasirox | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 µg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Deferasirox
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Investigational medicinal product code |
ICL670
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Deferasirox (ICL670) was dosed at the below schedule:
- 10 mg/kg/day (once daily) for first 2-weeks, followed by 20 mg/kg/day (once daily) (Week 2-End of treatment)
- After 3 months of treatment at the dose of 20 mg/kg/day the dose could be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin response
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 µg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Deferasirox Placebo
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Deferasirox Placebo was dosed at the below schedule:
- 10 mg/kg/day (once daily) for first 2-weeks, followed by 20 mg/kg/day (once daily) (Week 2-End of treatment)
- After 3 months of treatment at the dose of 20 mg/kg/day the dose could be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin response
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 µg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 µg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 µg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 µg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | ||
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End point title |
Event-free Survival | ||||||||||||
End point description |
Event-free survival was defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented non-fatal event (worsening cardiac function, hospitalization for congestive heart failure, liver function impairment, liver cirrhosis, transformation to AML, as defined in the protocol), or death, whichever occurred first. Participants who did not experience a non-fatal event as of the time of data cut-off (end of study), as well as participants who did not experience a non-fatal event and stopped study participation before the data cut-off, were censored as specified in the protocol.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Time to event, Day 1 to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect - EFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.015 [2] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.636
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||
| Notes [1] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. [2] - Exploratory p-value is one tailed and is based on the stratified log-rank test. |
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End point title |
Percentage of participants with hematologic improvement (HI) in terms of erythroid response | ||||||||||||
End point description |
HI in terms of erythroid responses was assessed based on International Working Group (IWG) criteria, with improvement defined as follows: • Hemoglobin increase of ≥ 1.5 g/dL OR • Reduction of ≥ 4 RBC transfusions/8 weeks in comparison to pre-treatment values and lasting at least 8 weeks. The last hemoglobin value measured prior to randomization was used as the pre-treatment value. The last available lab assessment date was used as the cut-off date for the analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Descriptive statistics -Hematologic improvement | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[3] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.8 | ||||||||||||
upper limit |
25.7 | ||||||||||||
| Notes [3] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was calculated as the date of death (irrespective of cause) minus date of randomization plus 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time to event, Day 1 to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect - OS | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.2 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.832
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.54 | ||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||
| Notes [4] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. |
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End point title |
Percentage of participants with newly occurring hypothyroidism compared to baseline | ||||||||||||
End point description |
As assessed by annual measurement of Thyroid Stimulating Hormone (TSH) and free T4. Hypothyroidism was defined as follows and is inclusive of: • Primary hypothyroidism: serum TSH >upper limit of normal (ULN) and free T4 <lower limit of normal (LLN); • Secondary hypothyroidism: serum TSH <ULN and free T4 <lower limit of normal; • Subclinical hypothyroidism: TSH >ULN and a free T4 within normal limits. The last available lab assessment date was used as the cut-off date for the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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|
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics - Hypothyroidism | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[5] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
1.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-5.3 | ||||||||||||
upper limit |
8.1 | ||||||||||||
| Notes [5] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Percentage of participants with worsening glucose metabolism compared to baseline | ||||||||||||
End point description |
As assessed by an annual glucose tolerance test (OGTT). Worsening glucose metabolism was defined as an increase in glucose metabolism category (normal, impaired glucose metabolism, diabetes mellitus) based on the American Diabetes Association criteria (American Diabetes Association 2009) compared to the baseline result. The last available lab assessment date was used as the cut-off date for the analysis.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Descriptive statistics - worsening glucose | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[6] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
-0.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-12 | ||||||||||||
upper limit |
11.4 | ||||||||||||
| Notes [6] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Time to disease progression | ||||||||||||
End point description |
Disease progression was defined as follows: - MDS progression: Transition into a higher MDS risk group based on IPSS scoring - Progression to AML: 20 percent or more blasts seen in the bone marrow collected by biopsy or aspirate. Disease progression was calculated as follows: Date of diagnosis of MDS progression or date of first diagnosis of AML, minus date of randomization plus 1. Participants who neither experienced MDS progression nor progression to AML were censored at the last contact date. Median estimation is not available as there is no data in any of the groups.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect - TTP | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.184 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.725
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||
upper limit |
1.46 | ||||||||||||
| Notes [7] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to first occurrence of serum ferritin level >2 times the baseline value at two consecutive assessments (at least two weeks apart) | ||||||||||||
End point description |
Assessed by blood draw and calculated as follows: Date of first occurrence of serum ferritin >2 times the baseline value at two consecutive assessments (at least two weeks apart), minus date of randomization plus 1. Participants who did not experience such an increase were censored at the last date when serum ferritin was available.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect - Serum Ferritin | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[8] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.195
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.11 | ||||||||||||
upper limit |
0.36 | ||||||||||||
| Notes [8] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to at least a 10% increase from baseline in left ventricular end-diastolic internal (LVIDD) at two consecutive assessments at least two weeks apart | ||||||||||||
End point description |
Assessed by echocardiography and calculated as follows: Date of echocardiography assessment where a minimum of 10% increase of LVIDD first occurred, minus date of randomization plus 1. Participants who did not experience such an increase were censored at the last date when LVIDD was available.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Time to event, Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect - LVIDD | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[9] | ||||||||||||
P-value |
= 0.303 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.871
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.52 | ||||||||||||
upper limit |
1.46 | ||||||||||||
| Notes [9] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to at least a 10% increase from baseline in left ventricular internal systolic diameter (LVISD) at two consecutive assessments at least two weeks apart | ||||||||||||
End point description |
Assessed by echocardiography and calculated as follows: Date of echocardiography assessment where a minimum of 10% increase of LVISD first occurred, minus date of randomization plus 1. Participants who did not experience such an increase were censored at the last date when LVISD was available.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Time to event, Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect - LVISD | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
225
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[10] | ||||||||||||
P-value |
= 0.389 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.072
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.66 | ||||||||||||
upper limit |
1.75 | ||||||||||||
| Notes [10] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. |
|||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Total number of infections requiring intravenous antimicrobials | |||||||||
End point description |
The total number of infections were counted and summarized per treatment group. For this number, one participant can contribute more than one infection event. Infections were determined from the reported AEs with system organ class "Infections and infestations" and action taken “Concomitant medication taken.” Antimicrobial therapy was determined from the reported concomitant medications for participants who had an infection AE. The route of administration needed to be specified as “intravenous (i.v.)”. End of treatment period was defined as the treatment period plus 28 days.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of treatment period
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with major gastrointestinal bleeding | ||||||||||||
End point description |
Major gastrointestinal bleeding was defined as an AE that could include one of the following MedDRA preferred terms: gastric hemorrhage, gastrointestinal hemorrhage, small intestinal hemorrhage, esophageal hemorrhage, large intestinal hemorrhage, rectal hemorrhage, melaena, duodenal ulcer hemorrhage, gastric ulcer hemorrhage, peptic ulcer hemorrhage, large intestinal ulcer hemorrhage, esophageal ulcer hemorrhage, and hematochezia. The end of treatment period was defined as the treatment period plus 28 days.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of treatment period (up to data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics - gastroint. bleeding | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
224
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[11] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
1.5
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-5.2 | ||||||||||||
upper limit |
8.1 | ||||||||||||
| Notes [11] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Percentage of participants with significant renal dysfunction | ||||||||||||
End point description |
Significant renal dysfunction was defined as a serum creatinine value ≥ 2 times upper limit of normal (ULN) at two consecutive assessments at least 7 days apart
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics - renal dysfunction | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
224
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[12] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.6 | ||||||||||||
upper limit |
3 | ||||||||||||
| Notes [12] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Percentage of participants with newly occurring moderate or severe neutropenia | ||||||||||||
End point description |
Moderate or severe neutropenia was defined as neutrophil counts less than 1.0×10E9/L.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics - neutropenia | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
224
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[13] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
1.4
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-11.9 | ||||||||||||
upper limit |
14.6 | ||||||||||||
| Notes [13] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Percentage of participants with newly occurring severe thrombocytopenia | ||||||||||||
End point description |
Severe thrombocytopenia was defined as platelets counts less than 50×10E9/L.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (prior to or on the day of randomization [Day 1]) to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Descriptive statistics - thrombocytopenia | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
224
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[14] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Wilson score test | ||||||||||||
Point estimate |
-9.6
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-20.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.6 | ||||||||||||
| Notes [14] - 100 (1-α)% confidence intervals with α of 0.05 are provided |
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End point title |
Time to study drug discontinuation due to an AE or laboratory abnormality | ||||||||||||
End point description |
As recorded on the Study Treatment Completion electronic Case Report Form (eCRF), date and reason given.Only participants for whom the reason for stopping study medication was entered as AE or laboratory abnormality were considered. This time to event endpoint was calculated as the date of study drug discontinuation due to an AE or laboratory abnormality minus date of randomization plus 1. Participants who did not discontinue study medication due to an AE or laboratory abnormality were censored at the date of study drug discontinuation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of study evaluation period (data cutoff 28th April, 2018)
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Statistical analysis title |
Estimation of treatment effect time to disc. | ||||||||||||
Comparison groups |
Deferasirox v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
224
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[15] | ||||||||||||
P-value |
= 0.232 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.797
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.43 | ||||||||||||
upper limit |
1.46 | ||||||||||||
| Notes [15] - The study was not designed for confirmatory analyses. Statistical tests were performed in an exploratory sense only. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from Day1 (study drug) up to 28 days post treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Deferasirox
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Reporting group description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 μg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
10 mg/kg/day (once daily) for the first 2 weeks of treatment, followed by 20 mg/kg/day (once daily) from Week 2 to End of Treatment. After 3 months of treatment at 20 mg/kg/day, the dose was allowed to be adjusted by 5 or 10 mg/kg/day up to 40 mg/kg/day based on serum ferritin responses. When a target serum ferritin level was reached (usually between 500 and 1000 μg/L), the dose could be reduced by 50% to maintain the serum ferritin within the target range. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All Patients
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Reporting group description |
Combined patients from the Deferasirox and Placebo arms. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Jun 2010 |
The inclusion/exclusion criteria were changed due to a greater than 90% pre-screen failure rate in patients for the study. The main purpose of the amendment was to:
• Change the maximum serum ferritin level for inclusion from 2500 to 3500 mcg/L with a concurrent increase of the maximum number of transfused units of blood from 50 to 75
• Change the exclusion criteria of more than 3 years from diagnosis of MDS to more than 3 years from the time the patient became transfusion dependent
• Clarify the need for baseline Brain Natriuretic Peptide assessment and for a baseline chest X-ray, as well as to allow for local laboratories could be used for weekly serum creatinine assessments that were required at the initiation of treatment and at the time of dose adjustments
• Update the composite primary endpoint to include transformation to AML. Based upon recent data (Sanz et al 2008), iron overload could play a role in AML transformation in patients with MDS as patients with serum ferritin levels of ≥ 1000 ng/ml had a significantly higher rate of AML transformation than patients with serum ferritin levels of <1000 mg/ml. Given that progression to AML is an extremely significant medical event in terms of both morbidity and mortality, it was appropriate to include as part of the composite primary endpoint |
||
06 Jan 2011 |
The inclusion/exclusion criteria were changed due to a greater than 90% pre-screen failure rate in patients for the study. The main purpose of the amendment was to:
• Change the inclusion criteria to allow patients into the trial that had been previously iron chelated for no more than six months cumulatively (such as daily deferasirox (Exjade) or deferiprone or 5×/week deferoxamine) from only including those who were chelation naïve
• Change the minimum number of transfused units of blood from 20 units to 15 units and patients entering the study could be transfused with at least 8 units of PRBC annually from 8 times annually
• Serum creatinine entry criteria was changed from requiring serum creatinine >ULN at screening to serum creatinine >1.2 × ULN at screening
• Clarify the exclusion criteria of prior diagnosis of liver cirrhosis defined as either an established diagnosis or diagnosis by liver biopsy or central ultrasound reading
• Clarify that the exclusion criteria pertaining to left ventricular ejection fraction <50% by echocardiography was to be confirmed by the central reading facility used in this trial
• Clarify the exclusion criteria, patients with a history of another malignancy within the past five years, with the exception of basal cell skin carcinoma or cervical carcinoma in situ, was expanded to include completely resected colonic polyps carcinoma in situ.
• Screening visit period was revised to allow for a 35-day screening window |
||
21 Mar 2012 |
The inclusion/exclusion criteria were modified to address the most common reasons for the 60% screen failure rate observed among patients that were screened for the study and were in alignment with the study steering committee discussions. This allowed MDS patients that were more commonly seen in the real-world setting as described by the Investigators to be enrolled, hence allowing more patients to participate in the study. The main purpose of the amendment was to:
• Remove the upper limit of serum ferritin inclusion criterion so that patients qualify for inclusion if their serum ferritin was >1000 μg/L
• Change the liver transaminases ALT/AST exclusion criterion from >2.5 × ULN at screening to ALT/AST >3.5 × ULN at screening
• Change the exclusion criteria from total bilirubin >ULN at screening to total bilirubin >1.5 × ULN at screening
• Change the exclusion criteria from serum creatinine >1.2 × ULN at screening to serum creatinine >1.5 × ULN at screening
• Modify the component of the composite endpoint defining liver function impairment as reflected by ALT or AST changes in correspondence with the change in ALT/AST exclusion criterion from been >2 × the baseline value and >3 × ULN to >2 × the baseline value and >3.5 × ULN |
||
01 Aug 2013 |
The main purpose of the amendment was to:
• Change the study phase from phase III to phase II
• Change the number of patients to be enrolled to at least 210
• Change the purpose of the study to evaluate clinical benefit instead of demonstrating superiority. The primary objective was changed from statistical comparison to descriptive evaluation of the effect of deferasirox and placebo with regard to event-free survival
• Change overall survival from key secondary to secondary endpoint
• To incorporate hematological function expressed in frequency/total amount of blood transfusions in the added endpoint of proportion of patients with hematologic improvement
• Rename time to MDS progression and progression to AML to time to disease progression
• Add the frequency and rate of infections requiring IV antimicrobials
• Remove the interim analyses
• Clarify that the duration of study was no longer events driven. The study was to be completed 3 years after the last patient was enrolled. |
||
22 Sep 2014 |
At the time of writing this protocol amendment, 192 patients had been randomized in the study and 175 patients failed screening. The key points of the amendment are given below:
• Excluded patients with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C).
• Guidance on treating patients who develop moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) during the trial and immediate discontinuation if severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) or Stevens-Johnson syndrome occurred
• Guidance included on the use of contraception.
• Guidance was added regarding treatment discontinuation of patients with creatinine clearance <40 mL/min or serum creatinine >2 time the age appropriate ULN, and caution in patients with creatinine clearance between 40 and less than 60 mL/min
• Guidance on the concomitant administration of deferasirox with compounds metabolized through CYP3A4, CYP2C8, and CYP1A2; and the concomitant use of Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase inducers and bile acid sequestrants |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
