| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Determinar el efecto de dimebon, en comparación con placebo, sobre la variable principal de la función cognitiva, la escala Severe Impairment Battery (SIB, serie de pruebas sobre discapacidad grave), en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) moderada a grave; y
2. Determinar el efecto de dimebon, en comparación con placebo, sobre la variable principal del cuidado personal y el funcionamiento diario, la escala Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (severe) (ADCS ADLsev, Estudio cooperativo sobre la enfermedad de Alzheimer: actividades cotidianas [grave]), en pacientes con EA moderada a grave |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios FUNDAMENTALES de este estudio son:
1. Determinar el efecto de dimebon, en comparación con placebo, sobre una variable de síntomas del comportamiento y psiquiátricos, el cuestionario Neuropsychiatric Inventory (NPI, Inventario neuropsiquiátrico), en pacientes con EA moderada a grave.
2. Determinar el efecto de dimebon, en comparación con placebo, sobre una variable de la psicosis relacionada con la EA, la suma de las puntuaciones de los subdominios de delirios y alucinaciones del NPI, en pacientes con EA moderada a grave. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sean varones y mujeres >=50 años de edad y tengan un diagnóstico de EA probable según los siguientes criterios:
a. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales IV, texto revisado (DSM IV TR), tal como se indica en el Apéndice 1.
b. Criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke–Alzheimer’s Disease and Related Disorder Association (NINCDS ADRDA) para EA probable (Apéndice 2).
c. Puntuación en el MMSE entre 5 y 14, inclusive.
d. Puntuación en la escala de isquemia de Hachinski modificada <=4 (Apéndice 3).
2. Estén dispuestos y sean capaces de dar su consentimiento informado. Si el paciente no es competente, un representante legal mentalmente competente debe dar el consentimiento informado en su nombre, y el paciente debe dar su conformidad.
3. Se hayan sometido a estudios de imagen cerebral tales como resonancia magnética (RM) y/o tomografía computarizada (TC) en aproximadamente los doce meses previos a la selección compatibles con un diagnóstico de EA probable sin que se detecten otros trastornos comórbidos clínicamente significativos. Si se ha producido un cambio significativo en el estado clínico que indique un ictus u otra posible enfermedad neurológica central que aparezca entre el momento de la última RM o TC y la evaluación de selección, deberá repetirse el estudio de neuroimagen si el investigador lo considera apropiado.
4. Deben estar recibiendo tratamiento antidemencia de base en monoterapia con el antagonista de los receptores del N-metil-D-aspartato, memantina, desde al menos seis meses antes de la evaluación de selección con el MMSE y con una dosis y una pauta de administración oral diaria estables durante al menos cuatro meses sin ningún intento de cambio de esta pauta de administración durante la participación en el estudio.
5. Deben ser o haber sido previamente (en el estado previo a la EA) alfabetizados y capaces de leer, escribir y comunicarse de manera eficaz con otras personas.
6. Deben tener un cuidador que les ayude al menos cinco días por semana durante al menos tres horas al día y que tenga un conocimiento íntimo del estado cognitivo, funcional y emocional y del cuidado personal del paciente. El cuidado debe estar dispuesto a acompañar al paciente a todas las visitas del estudio y a supervisar la administración de la medicación del estudio, así como a notificar los acontecimientos adversos. El cuidador debe estar dispuesto a y ser capaz de dar el consentimiento informado sobre su propia participación, saber leer y escribir, y ser capaz de responder a los instrumentos de evaluación CIBIC plus, ADCS ADLsev, NPI, EQ 5D y RUD Lite R
7. Si el sujeto es una mujer puede: a) tener capacidad reproductiva y deberá aceptar el uso de un método de control de la natalidad adecuado, o b) no tener capacidad reproductiva. Se define control adecuado de la natalidad el uso regular de un método anticonceptivo eficaz y aceptado (hormonal, dispositivo intrauterino o método de doble barrera, es decir, preservativo y diafragma, diafragma y gel o espuma espermicida) durante todo el estudio. La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable. Las mujeres que no tengan capacidad reproductiva deben ser pacientes posmenopáusicas o que se hayan sometido a histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral. Se define menopausia como un período de un año sin menstruación. Si se duda del estado menopáusico de la paciente, deberá documentarse un nivel de folitropina (FSH) > 40 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/ml). Deben documentarse la histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral.
8. Si el sujeto es un varón puede: a} tener capacidad reproductiva y aceptar el uso de un método de control de la natalidad adecuado, o b) no tener capacidad reproductiva. Debe documentarse la esterilización quirúrgica. Se define método de control de la natalidad adecuado como el uso de un preservativo y gel o espuma espermicida o la abstinencia sexual durante todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. El sujeto padece una enfermedad estructural encefálica.
2. El sujeto padece una enfermedad importante o un trastorno inestable en los seis meses anteriores a la selección que, en opinión del investigador, podría interferir en la capacidad del paciente de cumplir los procedimientos y las restricciones del estudio o en la capacidad de interpretar los datos relacionados con la seguridad.
3.Mujeres embarazadas o lactantes.
4.El sujeto vive en una residencia de ancianos o en un centro de cuidados asistidos y necesita atención médica y supervisión de enfermería continuas; el sujeto puede residir en un centro de asistencia para la vida diaria o en una residencia de ancianos siempre que no necesite cuidados médicos directos continuos y haya disponible un cuidador cualificado para colaborar en la participación en el estudio, y el sujeto sea físicamente capaz de acudir a todas las visitas que se requieren en el estudio.
5.Tener un cuidador que cobre por atender a más de dos pacientes, a menos que el cuidador tenga formación clínica.
6.Antecedentes de exposición previa a dimebon o participación en un ensayo clínico previo de dimebon.
7.Seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8.Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas en la visita de selección (los resultados de laboratorio anómalos en la visita de selección puden repetirse una vez, si está clínicamente indicado en opinión del investigador):
a.Niveles de vitamina B12 clínicamente significativos inferiores al límite inferior de la normalidad (LIN) o tratamiento de sustitución con vitamina B12 durante menos de tres meses antes del reclutamiento.
b.Niveles de folato clínicamente significativos inferiores al límite inferior de la normalidad o tratamiento de sustitución con folato durante menos de tres meses antes del reclutamiento.
c.Niveles de tirotropina (TSH) superiores al límite superior de la normalidad (LSN) Y un nivel de tiroxina libre inferior al límite inferior de la normalidad.
d.Prueba de reagina plasmática rápida (RPR) positiva confirmada por la prueba de absorción de anticuerpos treponémicos fluorescentes (FTA‑ABS).
e.Niveles de bilirrubina total (BiliT), alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) más de dos veces mayores que el límite superior de la normalidad.
f.Insuficiencia renal con valor de creatinina (Cr) sérica > 133 µmol/l (1,5 mg/dl).
g.Hematocrito, recuento absoluto de neutrófilos y/o recuento de plaquetas inferior al LIN indicativos de anemia, neutropenia y/o trombocitopenia, en opinión del investigador y del monitor médico del promotor,
9.El sujeto ha tomado o tiene previsto tomar inhibidores de la colinesterasa u otros fármacos recetados para la demencia además de memantina desde dos meses antes del MMSE de selección hasta el final del estudio.
10.El sujeto ha tomado un producto nutricional de venta con receta o productos nutricionales de venta con receta comercializados para la EA o para el deterioro cognitivo en los 30 días previos al MMSE de selección y hasta el final del estudio.
11.El sujeto ha usado antihistamínicos no selectivos en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio (día 1) o planea tomarlos hasta el final del estudio.
12.El sujeto ha utilizado los siguientes medicamentos en los 30 días previos a la aleatorización (día 1 del estudio1):
a.Analgésicos narcóticos con una frecuencia superior a dos días por semana para el dolor.
b.Antipsicóticos de baja potencia
c.Fármacos con actividad anticolinérgica importante, incluidos los antidepresivos del grupo de las aminas terciarias.
d.Fármacos antiparkinsonianos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
e.Insulina de acción corta/prandial (se acepta la administración una vez al día de insulina basal de acción prolongada si el tratamiento es estable durante al menos 30 días).
f. Litio.
g.Clozapina.
h.Bupropión.
13.El sujeto ha participado en un estudio con fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días previos a la entrada en el estudio (MMSE de selección) o en los 90 días previos a la entrada en el estudio (MMSE de selección) si el estudio del fármaco de investigación comprendía el tratamiento para la EA.
14. El sujeto ha sido tratado con inmunomoduladores para tratar la EA en los dos últimos años.
15.El sujeto ha donado sangre o hemoderivados en los 30 días previos al día 1 del estudio o tiene previsto donar sangre durante el estudio.
16.El sujeto es un familiar inmediato o un empleado del investigador participante o de cualquier miembro del personal del centro participante, o vive en una casa con otro sujeto admitido en el estudio.
17.Todo trastorno o razón que, en opinión del investigador, interfiera en la capacidad del paciente de completar o participar en el estudio, suponga un riesgo excesivo para el paciente o complique la interpretación de los datos relativos a la seguridad. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Una comparación entre el cambio medio respecto del momento basal hasta la semana 26 (LOCF) en los grupos de tratamiento de dimebon y de placebo en el SIB.
• Una comparación entre el cambio medio respecto del momento basal hasta la semana 26 (LOCF) en los grupos de tratamiento de dimebon y de placebo en el ADCS ADLsev. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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