| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recent Acute Coronary Syndrome (ACS) |
| sindrome coronarica acuta recente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051592 |
| E.1.2 | Term | Acute coronary syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate clinical efficacy of long-term treatment with Darapladib Enteric Coated Tablets, 160 mg (oral once daily dose) as compared to placebo when added to standard of care in an ACS patient population on the incidence of first occurrence of the composite of MACE (i.e., CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke). |
| valutare l efficacia clinica del trattamento a lungo termine con compresse a rivestimento enterico di darapladib da 160 mg (una dose orale giornaliera) rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard prevista, in una popolazione di pazienti SCA, in termini d incidenza della prima occorrenza dell indice composito MACE (cioe' decesso per CV, IM non fatale, ictus non fatale). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to evaluate the efficacy of darapladib on major and total coronary events (including CHD death, non-fatal MI, urgent and non-urgent coronary revascularization, or hospitalization for unstable angina), individual components of MACE and all-cause mortality. Additional safety and efficacy parameters, including relations to and changes of biomarkers of CV risk, genetics, health economic outcomes, and adverse events (AEs), will also be evaluated. |
| valutazione dell efficacia di darapladib in relazione agli eventi coronarici maggiori e totali (tra cui decesso per CHD, IM non fatale, rivascolarizzazione coronarica urgente e non urgente oppure ricovero ospedaliero per angina instabile), dei singoli componenti MACE e della mortalita' per qualsiasi causa. Verranno inoltre valutati ulteriori parametri di sicurezza ed efficacia, tra cui correlazioni con e variazioni dei biomarcatori del rischio CV, impatti economico-sanitari ed eventi avversi (AE). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:01
Date:2009/10/08
Title:
Objectives:
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:01
Date:2009/10/08
Title:
Objectives:
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FARMACOGENETICA:
Vers:01
Data:2009/10/08
Titolo:Studio degli outcomes clinici conseguenti al trattamento con Darapladib rispetto al Placebo nei pazienti in seguito a Sindrome Coronarica Acuta per confrontare l'incidenza degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE).
Obiettivi:Sottostudio di analisi farmacogenetica per esplorare la:
Relazione tra varianti genetiche e la PK e/o PD di darapladib o farmaci correlati.
Relazione tra varianti genetiche e la sicurezza e/o la tollerabilita' di darapladib o farmaci correlati.
Relazione tra varianti genetiche o sottotipi di malattie definite geneticamente rispetto all�efficacia clinica di darapladib e ai risultati clinici dello studio.
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:01
Data:2009/10/08
Titolo:Studio degli outcomes clinici conseguenti al trattamento con Darapladib rispetto al Placebo nei pazienti in seguito a Sindrome Coronarica Acuta per confrontare l'incidenza degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE).
Obiettivi:L�obiettivo primario e' di stabilire un modello PK di popolazione adeguato a descrivere l�andamento in funzione del tempo e la variabilita' delle concentrazioni di darapladib nel plasma a seguito della somministrazione ripetuta di dosi di compresse a rivestimento enterico di darapladib da 160 mg in pazienti con SCA.
L�obiettivo secondario e' di stabilire un modello PK/PD di popolazione adeguato a descrivere la relazione tra la concentrazione di darapladib nel plasma e l�attivita' della Lp-PLA2 a seguito del dosaggio ripetuto di compresse a rivestimento enterico di darapladib da 160 mg in pazienti con SCA.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed written informed consent prior to beginning study-related procedures 2. Male or female aged at least 18 years, inclusive, at randomization. Female subjects must be post-menopausal or using a highly effective method for avoidance of pregnancy. The decision to include or exclude women of childbearing potential may be made at the discretion of the investigator and in accordance with local practice in relation to adequate contraception. In Taiwan, subjects must be aged at least 20 year, inclusive, at randomization 3. Hospitalisation for ACS (unstable angina, non-ST segment elevation MI, or ST segment elevation MI) ≤30 days prior to randomization: a. Unstable angina (UA) is defined as ischemic chest discomfort (or equivalent) that occurs at rest with at least 1 episode lasting ≥10 minutes and is accompanied by new or presumably new ST segment deviation [transient (<20 minutes) elevation ≥0.1mV or dynamic horizontal/down-sloping depression ≥0.05mV)] in at least 2 contiguous leads without diagnostic biochemical changes in cardiac enzymes (serum troponin I or T, or creatine kinase-MB). b. Non-ST segment elevation MI (NSTEMI) is defined as ischemic chest discomfort (or equivalent) that occurs at rest with at least 1 episode lasting ≥10 minutes and is accompanied by a diagnostic elevation in cardiac biomarkers of myocardial injury (serum troponin I or T, or creatine kinase-MB ) above the upper limit of normal without persistent ST segment elevation. c. ST segment elevation MI (STEMI) is defined as prolonged symptoms of ischemic chest discomfort (or equivalent) at rest (with at least 1 episode lasting >20 min) and new or presumably new electrocardiographic changes (persistent ST segment elevation ≥0.1 mV in ≥2 contiguous precordial leads or ≥2 adjacent limb leads or new LBBB) that are accompanied by a diagnostic elevation in cardiac biomarkers (serum troponin I or T, or creatine kinase-MB) above the upper limit of normal. 4. All subjects must also have at least one of the following additional predictors of cardiovascular risk: a. age ≥60 years at randomization. b. history of documented MI prior to qualifying ACS event. c. diabetes mellitus requiring pharmacotherapy. d. significant renal dysfunction (defined as estimated glomerular filtration rate [eGFR] ≥30 and ≤59 mL/min per 1.73 m2). e. polyvascular disease manifested in this ACS population as coexistent clinically diagnosed arterial disease in at least 1 peripheral arterial territory, defined as: � cerebrovascular disease defined as carotid artery disease or as prior ischemic stroke that occured >3 months prior to randomization. OR � peripheral arterial disease (PAD) 5. The subject must be clinically stable for 24 hours prior to randomization (clinical stability is defined as the absence of chest pain, hemodynamic instability [e.g., hypotension, requirement for inotropic therapy], or significant arrhythmia [e.g., arrhythmia requiring treatment]). 6. For subjects in whom a PCI is planned as part of management for the qualifying ACS event, the subjects should undergo PCI prior to randomization whenever possible. |
| 1. Consenso informato scritto prima dell inizio delle procedure legate allo studio 2. Maschio o femmina di almeno 18 anni, compresi, al momento della randomizzazione. I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. La decisione di includere o escludere donne in eta` fertile puo` essere presa dallo sperimentatore a sua discrezione e in conformita` con la prassi locale in relazione a un adeguata contraccezione. In Taiwan i soggetti devo almeno avere 20 anni compiuti alla randomizzazione. 3. Ricovero in ospedale per SCA (angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del segmento ST o infarto miocardico con sopraslivellamento del segmento ST) ≤30 giorni precedenti la randomizzazione: a. L angina instabile (UA) e` definita come dolore toracico ischemico (o equivalente) che si verifica a riposo con almeno 1 episodio di durata ≥10 minuti ed e` accompagnato da una deviazione del segmento ST nuova o presumibilmente nuova [sopraslivellamento transitorio (<20 minuti) ≥0,1 mV o depressione orizzontale dinamica/discendente ≥0,05 mV)] in almeno 2 derivazioni contigue senza alterazioni biochimiche diagnostiche degli enzimi cardiaci (troponina I o T nel siero o creatina chinasi MB). b. L infarto miocardico senza sopraslivellamento del segmento ST (NSTEMI) e` definito come dolore toracico ischemico (o equivalente) che si verifica a riposo con almeno 1 episodio di durata ≥10 minuti ed e` accompagnato da un sopraslivellamento diagnostico dei biomarcatori cardiaci della lesione miocardica (troponina I o T nel siero o creatina chinasi MB) oltre il limite del normale senza sopraslivellamento del segmento ST persistente. c. L infarto miocardico con sopraslivellamento del segmento ST (STEMI) e` definito come dolore toracico ischemico (o equivalente) a riposo (con almeno 1 episodio di durata >20 minuti) e alterazioni elettrocardiografiche nuove o presumibilmente nuove (sopraslivellamento del segmento ST persistente ≥0,1 mV in ≥2 derivazioni precordiali contigue o ≥2 derivazioni degli arti adiacenti o nuovo LBBB) che sono accompagnate da un sopraslivellamento diagnostico dei biomarcatori cardiaci (troponina I o T nel siero o creatina chinasi MB) oltre il limite del normale. 4.Tutti i soggetti devono inoltre presentare almeno uno dei seguenti precursori aggiuntivi di rischio cardiovascolare: a. eta` ≥60 anni al momento della randomizzazione. b. anamnesi di IM documentato precedente all evento SCA qualificante. c. diabete mellito richiedente farmacoterapia. d. disfunzione renale significativa (definita come velocita` di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥30 e ≤59 ml/min per 1,73 m2). e. malattia polivascolare manifestatasi in questa popolazione di SCA come malattia arteriosa coesistente diagnosticata clinicamente in almeno 1 territorio arterioso periferico, definita come: malattia cerebrovascolare definita come malattia dell arteria carotide o come precedente ictus ischemico verificatosi >3 mesi prima della randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Clinical or laboratory manifestations of ACS (e.g., chest pain, ECG changes or increase in cardiac enzymes) that is not believed to be thrombotic in origin or is believed to be secondary to other apparent illness (e.g., sepsis, profound anemia, tachycardia, hypertensive emergency or decompensated heart failure). 2. Absence of obstructive coronary artery disease (i.e., at least one stenosis [>50%] in a major vessel, major branch or bypass graft) based on angiography, if performed, between the time of presentation with ACS and randomization.(NOTE: If all stenoses are successfully treated by PCI, the patient is still eligible.) 3. Planned coronary artery bypass graft (CABG) surgery or CABG surgery performed following the qualifying event and prior to randomization. 4. Cirrhosis, known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones), unstable liver disease (defined by the presence of any of the following felt by the investigator to be related to liver disease and not to other disease processes: ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice), or evidence of abnormal liver function tests (total bilirubin or alkaline phosphatase >1.5 x upper limit of normal [ULN]; or ALT >2.5 x ULN) or other hepatic abnormalities that in the opinion of the investigator would preclude the subject from participation in the study. 5. Severe renal impairment (e.g., patients with an eGFR <30 mL/min/1.73 m2 or receiving chronic dialysis) or history of nephrectomy or kidney transplant (regardless of renal function). 6. Current severe heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III or IV). 7. Poorly controlled hypertension despite lifestyle modifications and pharmacotherapy. 8. Any life-threatening condition with life expectancy <2 years, other than vascular disease, that might prevent the subject from completing the study. 9. Severe asthma that is poorly controlled on pharmacotherapy. 10. Positive pregnancy test (all female subjects of childbearing potential must have a urine or serum β-human chorionic gonadotropin [hCG] pregnancy test performed within 7 days prior to randomization) or is known to be pregnant or lactating. 11. History of anaphylaxis, anaphylactoid (resembling anaphylaxis) reactions, or severe allergic responses. 12. Alcohol or drug abuse within the past 6 months. Current mental condition (psychiatric disorder, senility or dementia), which may affect study compliance or prevent understanding of the aims, investigational procedures or possible consequences of the study. 13. Current or planned chronic administration of strong oral or injectable cytochrome P- 450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) inhibitors. 14. Subjects with 2 known birth parents of at least 50% Japanese, Chinese, or Korean ancestry (or if unknown, a reasonable likelihood of such ancestry) must have a blood sample collected for assessment of Lp-PLA2 activity by the central laboratory prior to randomization. Those with Lp-PLA2 activity </=20 nmol/min/mL will be excluded from participation in the study. 15. Previous exposure to darapladib (SB-480848). 16. Use of another investigational product within 30 days or 5 half-lives (whichever is the longer) preceding the first dose of darapladib or matching placebo. 17. Currently in a study of an investigational device. 18. Any other reason the investigator deems the subject to be unsuitable for the study. |
| 1.Manifestazioni cliniche o di laboratorio di SCA (ad es. dolore toracico, alterazioni dell ECG o aumento degli enzimi cardiaci) che non sono ritenute trombotiche in origine o che si pensa essere secondarie rispetto alla malattia evidente (ad es. sepsi, anemia profonda, tachicardia, emergenza ipertensiva o insufficienza cardiaca decompensata). 2. Assenza di malattia ostruttiva dell arteria coronaria (ossia, almeno una stenosi [>50%] in un vaso, ramo principale o innesto di bypass) basata su angiografia, se eseguita, tra il momento della presentazione con SCA e la randomizzazione. (NOTA: se tutte le stenosi sono trattate con successo dalla PCI, il paziente e` ancora eligibile) 3. Intervento chirurgico pianificato per innesto di bypass all arteria coronaria (CABG) o intervento CABG eseguito successivamente all evento qualificante e prima della randomizzazione. 4.Cirrrosi, anormalita` biliari (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici), malattia epatica instabile (definita dalla presenza di qualunque dei seguenti che lo sperimentatore pensa essere correlati a malattia epatica e non ad altri processi di malattia: ascessi, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, o ittero persistente) o evidenza di test della funzionalita` epatica anomala (bilirubina totale o fosfotasi alcalina >1,5 x ULN; oppure ALT >2,5 x ULN) o altre anomalie epatiche che a giudizio dello sperimentatore precluderebbero al soggetto la partecipazione allo studio. 5. Insufficienza renale grave (ad es., pazienti con una eGFR <30 ml/min/1,73 m2 o che sono sottoposti a dialisi cronica) o anamnesi di nefrectomia o trapianto di rene (a prescindere dalla funzionalita` renale). 6. Insufficienza cardiaca grave corrente (classe III o IV NYHA). 7. Ipertensione scarsamente controllata nonostante modifiche allo stile di vita e alla farmacoterapia. 8. Qualunque condizione di pericolo di vita con un aspettativa di vita <2 anni, diversa dalla malattia vascolare, che possa impedire al soggetto di completare lo studio. 9. Asma grave che e` scarsamente controllata con la farmacoterapia. 10. Test di gravidanza positivo (tutti soggetti di sesso femminile in eta` fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine o sul siero (gonadotropina corionica umana beta [hCG] entro i 7 giorni antecedenti la randomizzazione) o evidenza che il soggetto sia in stato di gravidanza o in allattamento. 11. Anamnesi di anafilassi, reazioni anafilattoidi (somiglianti all anafilassi) o gravi risposte allergiche. 12. Abuso di alcol o droghe negli ultimi 6 mesi. Condizione mentale corrente (disturbo psichiatrico, senilita` o demenza) che potrebbe influire sull`ottemperanza allo studio o impedire la comprensione degli scopi, delle procedure sperimentali o le possibili conseguenze dello studio. 13. Somministrazione cronica corrente o pianificata di forti inibitori orali o iniettabili dell isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4). 14. I soggetti con 2 genitori biologici di cui siano note le origini giapponesi, cinesi o coreane almeno al 50% (o se non note, che abbiano tali origini con ragionevole probabilita`) devono essere sottoposti a prelievo di sangue per la valutazione dell attivita` della Lp-PLA2 da parte del laboratorio centrale prima della randomizzazione. Coloro che presentano un attivita` della Lp-PLA2 </=20 nmol/min/ml verranno esclusi dalla partecipazione allo studio. 15. Precedente esposizione a darapladib (SB-480848). 16. Uso di un altro prodotto sperimentale nei 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo maggiore) precedenti la prima dose di darapladib o di placebo corrispondente. 17. Attualmente in uno studio di un dispositivo sperimentale. 18. Qualsiasi altra ragione che a giudizio dello sperimentatore renda il soggetto non adatto allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the time to the first occurrence of any component of the composite of MACE (i.e., CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke) in an ACS patient population. |
| L endpoint di efficacia primario e' il tempo trascorso fino alla prima occorrenza di un componente qualsiasi di eventi avversi cardiovascolari principali (MACE: decesso per CV, IM non fatale, o ictus non fatale) in una popolazione SCA trattata con compresse a rivestimento enterico di darapladib da 160 mg confrontato con placebo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 330 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 52 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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