Clinical Trial Results:
A Multinational, Multicenter, Open-Label, Single-Assignment Extension of the MS-LAQ-301 (ALLEGRO) Study, to Evaluate the Long-Term Safety, Tolerability and Effect on Disease Course of Daily Oral Laquinimod 0.6 mg in Subjects with Relapsing Multiple Sclerosis
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Summary
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EudraCT number |
2009-012989-30 |
Trial protocol |
GB NL EE ES HU DE CZ IT FR LT AT SE BG |
Global end of trial date |
01 Jul 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Jan 2019
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First version publication date |
23 Jan 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MS-LAQ-301E
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00988052 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Teva Pharmaceutical Industries, Ltd
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Sponsor organisation address |
5 Bael Street, Petach-Tikva, Israel, 49131
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Public contact |
Director, Clinical Research, Teva Pharmaceutical Industries, Ltd, 001 888-483-8279, info.era-clinical@teva.de
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Scientific contact |
Director, Clinical Research, Teva Pharmaceutical Industries, Ltd, 001 888-483-8279, info.era-clinical@teva.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Jul 2017
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objectives of the study were as follows:
- to make treatment with oral laquinimod 0.6 mg available to all subjects who participated in the double-blind, placebo-controlled MS-LAQ-301 study and who completed the termination visit of this study according to the MS-LAQ-301 protocol, as long as the Sponsor continued the development of laquinimod 0.6 mg for RRMS
- to assess the long-term safety and tolerability of laquinimod 0.6 mg once daily in patients with RRMS
to assess the long-term effects of laquinimod 0.6 mg on the disease course, as measured by clinical efficacy outcomes, which were evaluated in the double-blind treatment phase in this subject population
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full accordance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Consolidated Guideline (E6) and any applicable national and local laws and regulations.
Written and/or oral information about the study was provided to all patients in a language
understandable by the patients. The information included an adequate explanation of the aims, methods, anticipated benefits, potential hazards, and insurance arrangements in force. Written informed consent was obtained from each patient before any study procedures or assessments were done. It was explained to the patients that they were free to refuse entry into the study and free to withdraw from the study at any time without prejudice to future treatment.
Each patient’s willingness to participate in the study was documented in writing in a consent
form that was signed by the patient with the date of that signature indicated. Each Investigator
kept the original consent forms, and copies were given to the patient.
This study included the following separate informed consent forms:
- a single informed consent form at the baseline visit
- an informed consent for patients who were permitted by the Sponsor to re-enroll in the study after study discontinuation due to a planned pregnancy (introduced by Global Protocol Amendment 2)
- additional informed consent forms for ancillary studies at the baseline visit (in selected countries/sites)
- magnetic resonance imaging (MRI) ancillary study
- magnetization transfer (MT) ancillary study
- magnetic resonance spectroscopy (MRS) ancillary study
- As of 25 February 2016, a separate reconsent form that described the cardiovascular risk findings at higher doses of laquinimod (1.2 and 1.5 mg/day) was required to be signed by all patients, as introduced by Global Protocol Amendment 3.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
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Actual start date of recruitment |
10 Nov 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 99
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 100
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 95
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Worldwide total number of subjects |
839
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EEA total number of subjects |
508
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
839
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
In the preceding double-blind, placebo-controlled ALLEGRO study (study MS-LAQ-301), 1106 subjects with RRMS were randomized to treatment, and 864 subjects completed the study according to the protocol (ie, by completing the ALLEGRO study termination visit procedures). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
In this open-label extension study, 839 subjects with RRMS were enrolled to receive laquinimod 0.6 mg at 135 study sites in 22 countries by 135 investigators. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Early laquinimod | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Early laquinimod subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered laquinimod 0.6 mg daily for 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
laquinimod
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TV-5600
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
One capsule containing laquinimod 0.6 mg was taken orally at
the same hour every day.
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Arm title
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Switch from placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Switch from placebo subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered placebo daily for 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
laquinimod
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TV-5600
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
One capsule containing laquinimod 0.6 mg was taken orally at
the same hour every day.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Early laquinimod
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Reporting group description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Early laquinimod subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered laquinimod 0.6 mg daily for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Switch from placebo
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Reporting group description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Switch from placebo subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered placebo daily for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Early laquinimod
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Reporting group description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Early laquinimod subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered laquinimod 0.6 mg daily for 24 months. | ||
Reporting group title |
Switch from placebo
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Reporting group description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Switch from placebo subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered placebo daily for 24 months. | ||
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End point title |
Participants with Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A treatment-emergent adverse event was defined as any untoward medical occurrence that develops or worsens in severity following start of treatment and does not necessarily have a causal relationship to the study drug. Severity was rated by the investigator on a scale of mild, moderate and severe, with severe= an AE which prevents normal daily activities. Relation of AE to treatment was determined by the investigator. Serious AEs (SAE) include death, a life-threatening adverse event, inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, persistent or significant disability or incapacity, a congenital anomaly or birth defect, OR an important medical event that jeopardized the patient and required medical intervention to prevent the previously listed serious outcomes. TEAEs associated with cancer, ischemic heart disease, cerebrovascular events, and arthritis were considered to be of special interest.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1 up to 7.64 years
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No intention to make inference based on stat analysis; the intent is to support clinical judgment. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with Potentially Clinically Significant Abnormal Vital Signs | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Vital signs with potentially clinically significant abnormal results were evaluated using the following significance criteria: - Pulse rate low: <=45 and decrease >=30 beats/minute - Pulse rate high: >=120 and increase >=30 beats/minute - Systolic blood pressure low: <=90 and decrease >=30 mmHg - Systolic blood pressure high: >=180 and increase >=30 mmHg - Diastolic blood pressure low: <=50 and decrease >=20 mmHg - Diastolic blood pressure high: >=100 and increase >=20 mmHg
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 up to 7.64 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with Serum Chemistry Laboratory Tests That Were Potentially Clinically Significant (PCS) Abnormal Comparing Baseline to Any Time During the Study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Counts include two conditions: - a change from High / Non-PCS at baseline to Low PCS at any point during the study - a change from Low / Non-PCS at baseline to High PCS at any point during the study Participants whose condition was not changed from baseline or was changed to a non- PCS value are included in the population count. ALT=alanine aminotransferase ALP=alkaline phosphatase P-amylase=amylase, pancreatic AST=aspartate aminotransferase CRP=C reactive protein CK=creatine kinase CTN=creatinine FIB=fibrinogen GGT=gamma glutamyl transferase K=potassium
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 up to 7.64 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with Serum Hematology Laboratory Tests That Were Potentially Clinically Significant (PCS) Abnormal Comparing Baseline to Any Time During the Study | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Counts include two conditions: - a change from High / Non-PCS at baseline to Low PCS at any point during the study - a change from Low / Non-PCS at baseline to High PCS at any point during the study Participants whose condition was not changed from baseline or was changed to a non- PCS value are included in the population count.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 up to 7.64 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Participants with Electrocardiogram (ECG) Fiindings That Shifted from Baseline to Any Time During the Study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Shifts are presented as Baseline finding / Worse finding at anytime during the study. Categories for findings are: - normal - abnormal, not clinically significant (Not CS) - abnormal, clinically significant (CS)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 up to 7.64 years
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Day 1 up to 7.64 years
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Switch from Placebo to Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Switch from placebo subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered placebo daily for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Early Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
All participants in MS-LAQ-301E were administered 1 capsule containing laquinimod 0.6 mg taken orally at the same hour every day until the product was commercially available or development stopped. The Early laquinimod subgroup included participants in MS-LAQ-301 double-blind study who were administered laquinimod 0.6 mg daily for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Nov 2009 |
Amendment 1 (dated 01 November 2009) to the protocol was issued before any subjects were enrolled into the study. The amendment was aimed to modify the protocol according to the Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry on the issue of Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation.
The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol:
- Modification of the “Guidance for Safety Monitoring” (Appendix 6) adopting the principles of the FDA Guideline titled “Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation” (July, 2009)
- Clarification of the sequence of administration of questionnaires and the Multiple Sclerosis Functional Composite assessment at each visit
- Modification of the MRI outcome of brain volume change in light of technical capabilities of the equipment |
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17 Jul 2014 |
Amendment 2 (dated 17 July 2014) to the protocol was issued when 639 subjects were ongoing in this study. Changes to the protocol were considered to have no negative impact on the safety of subjects ongoing in this study. These changes did not alter the study population, study design, or endpoints.
The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol:
- Updates were made to the introduction and safety sections based on accumulating data with laquinimod and more stringent pregnancy prevention measures.
- In addition to the major revisions, this amended protocol included updates, modifications, and clarifications in sections related to stopping rules, disallowed medication, and study duration. |
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25 Feb 2016 |
Amendment 3 (dated 25 February 2016) to the protocol was issued when 542 subjects were ongoing in this study. The primary purpose of this amendment was to introduce additional safety measures due to cardiovascular (CV) findings in other MS studies where higher doses of laquinimod (1.2 and 1.5 mg) were administered. The DMC recommended that study subjects continuing on laquinimod 0.6 mg be reconsented with information about the CV risk seen in higher doses.
The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol:
- All ongoing subjects were asked to re-consent to a revised form that includes information on the CV risk findings at higher doses of laquinimod (1.2 mg and 1.5 mg).
- Stopping rules were added for renal and hepatic impairment.
- Glomerular filtration rate and weight were to be performed at all visits to assess renal function.
- Extra emphasis was placed on moderate/strong inhibitors of cytochrome p450 (CYP)3A4 being disallowed.
- Unscheduled urgent safety laboratory samples, pharmacokinetic blood samples, and/or samples for potential biomarker analyses may have been collected at the
discretion of the Investigator at any time to assist with further investigations of CV events or other clinical event of interest.
- A CV risk assessment and management procedure were added.
- Ischemic cardiac events and cerebrovascular events were classed as protocol-defined adverse events for expedited reporting and were to be reported to the Sponsor within 48 hours.
- Subjects who were discontinued from study drug were encouraged to continue all scheduled visits and procedures until completion of the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
