| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC)
Carcinoma hepatocelular avanzado (CHC) |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019829 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma recurrent |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the overall survival of oral linifanib given as monotherapy daily compared to sorafenib given twice daily as standard of care in subjects with advanced or metastatic HCC.
Evaluar la supervivencia global de linifanib oral administrado en monoterapia diariamente en comparación con sorafenib administrado dos veces al día como tratamiento habitual en pacientes con CHC avanzado o metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate time to progression and objective response rate in those subjects treated with linifanib compared with sorafenib.
Evaluar el tiempo hasta la progresión y la tasa de respuesta objetiva en los sujetos tratados con linifanib en comparación con sorafenib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Participación opcional de:
a) Obtención de tejido para archivo: Los sujetos deben dar su consentimiento para suministrar tejido, obtenido de una biopsia realizada en el momento de su diagnóstico de carcinoma hepatocelular. Estas muestras pueden ser usadas para desarrollar una prueba diagnóstica para identificar a pacientes con más probabilidad de respuesta al fármaco.
b) Genético: Los sujetos pueden dar su consentimiento para la extracción muestra de sangre adicional para un test genético. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sujeto adulto de 18 años o más.
2. El sujeto debe haber sido diagnosticado de CHC no resecable o metastásico, definido por:
● Diagnóstico histológico o citológico O
● Criterios de la European Association for the Study of Liver13
o Criterios radiológicos: dos técnicas radiológicas coincidentes (entre cuatro técnicas admisibles: ecografía, tomografía computarizada espiral (TC), resonancia magnética (RM) y angiografía)
o Lesión focal >2 cm con hipervascularización arterial
o Criterios combinados: una técnica de imagen más AFP (alfafetoproteína) > 400 ng/ml
3. El sujeto debe tener una lesión mensurable según la versión 1.1 de los criterios RECIST en la TC en al menos una localización que no haya recibido radioterapia previamente.
4. El sujeto deben mostrar signos de progresión (es decir, una nueva lesión según la versión 1.1 de los criterios RECIST) si ha recibido tratamiento dirigido en el hígado con anterioridad.
5. Sujeto con un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 1.
6. Sujeto con los valores de laboratorio siguientes:
● Bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl o equivalente
● AST/ALT > 5 x LSN
● TTP ≤ 1,5 x LSN y CIN < 1,5
● RAN ≥ 1,0 x 109/l
● Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109//l si hay esplenomegalia. Si no hay esplenomegalia, recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/l
● Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
● Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
● TP prolongado ≤ 6 segundos
7. Las mujeres en edad fértil y los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (uno de los mencionados a continuación) antes de incorporarse al estudio, durante la participación en el mismo y hasta 90 días después de finalizar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deberán contar con una prueba de embarazo en orina negativa durante los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; las mujeres posmenopáusicas deberán presentar amenorrea durante al menos 12 meses para considerar que no están en edad fértil.
● Abstinencia total de relaciones sexuales (como mínimo durante un ciclo menstrual completo antes de iniciar la administración del estudio).
● Paciente varón o pareja masculina de una paciente vasectomizados.
● Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales o transdérmicos) durante al menos tres meses antes de la administración del fármaco del estudio.
● Método de doble barrera (preservativo, esponja anticonceptiva, diafragma o anillo vaginal con vaselina o crema espermicida).
● Dispositivo intrauterino.
● Además, los varones (incluidos los que han sido vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o pudieran estar embarazadas deberán comprometerse a usar preservativo durante el estudio y durante 90 días después de la finalización del tratamiento.
8. El sujeto es capaz de comprender y cumplir los parámetros explicados en el protocolo y de firmar el consentimiento informado, aprobado por un comité ético de investigación clínica (CEIC), antes del inicio de cualquier procedimiento de selección o específico del estudio y, en opinión del investigador del estudio y con el acuerdo del sujeto, actualmente no existen otras opciones terapéuticas que ofrezcan algún efecto beneficioso para el sujeto o el sujeto no está dispuesto a recurrir a ellas (por ejemplo, quimioembolización arterial transcatéter). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. El sujeto ha recibido tratamiento sistémico previo (administrado por vía intravenosa u oral en lugar de locorregional) para el CHC.
2. El sujeto tiene un deterioro hepático de clase B o C de Child-Pugh.
3. El sujeto ha recibido un tratamiento local previo (incluido el tratamiento dirigido contra el hígado) en las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio. Entre los tratamientos locales figuran, a título de ejemplo, los siguientes: cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, quimioterapia intraarterial hepática, quimioembolización, ablación con radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación. Además, el sujeto no se ha recuperado hasta un grado ≤ 1 de los efectos adversos o tóxicos con importancia clínica del tratamiento precedente.
4. El sujeto presenta metástasis cerebrales o meníngeas sin tratamiento. No se exigirán TC para descartar metástasis cerebrales o meníngeas a menos que exista una sospecha clínica de enfermedad del sistema nervioso central. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que se mantengan radiológica o clínicamente estables durante al menos 4 semanas después del tratamiento y no presenten datos de cavitación o hemorragia en la lesión cerebral serán elegibles siempre que se encuentren asintomáticos y no precisen corticosteroides (tendrán que haber interrumpido los esteroides al menos 1 semana antes del día 1 del estudio).
5. El sujeto padece un cáncer previo o concomitante que sea distinto del CHC en cuanto al foco principal o la histología, salvo carcinoma cervicouterino in situ, carcinoma de piel distinto del melanoma o carcinoma in situ de la vejiga. Se permite cualquier cáncer tratado de forma curativa más de 3 años antes de la entrada en el estudio.
6. El sujeto presenta proteinuria definida por los criterios terminológicos comunes del National Cancer Institute para acontecimientos adversos (CTCAE del NCI) de grado >1 en el momento basal, determinada mediante tira reactiva en orina (2+ o superior) y confirmada por una muestra de orina de 24 horas (>1 g/24 h). Los pacientes podrán someterse de nuevo a selección si se comprueba que la proteinuria se encuentra controlada con o sin intervención.
7. El sujeto presenta en la actualidad una hipertensión arterial no controlada, sintomática o persistente definida como presión arterial diastólica >90 mm Hg o presión arterial sistólica >140 mm Hg. Los sujetos podrán someterse de nuevo a la selección si se comprueba que la presión arterial se encuentra controlada con o sin intervención.
8. El sujeto presenta una fracción de eyección del ventrículo izquierdo documentada <50 %.
9. El sujeto está recibiendo tratamiento anticoagulante. Sólo se permitirá la anticoagulación en dosis bajas (p. ej., warfarina en dosis bajas) para la profilaxis de los catéteres. No se permitirá el uso de heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
10. El sujeto está recibiendo un tratamiento antirretroviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permite el tratamiento antiviral profiláctico para evitar la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB).
11. Mujeres embarazadas o lactantes.
12. Presencia de encefalopatía de grado > 2 según los criterios CTCAE del NCI.
13. Presencia de ascitis de grado ≥ 2 según los criterios CTCAE del NCI.
14. Enfermedad no controlada de importancia clínica como, por ejemplo:
● Infección no controlada activa
● Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association
● Angina de pecho inestable o arritmia cardíaca
● Infarto de miocardio en los 6 últimos meses
● Antecedentes de insuficiencia suprarrenal
● Antecedentes de accidente cerebrovascular en los 6 últimos meses
● Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca o cualquier otro proceso activo que interfiera en la absorción
● Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria con afectación renal
● Antecedentes de hemorragia manifiesta (> 30 ml de hemorragia/episodio) durante los 3 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio
● Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
● Cualquier proceso médico que, en opinión del investigador del estudio, suponga un riesgo inaceptablemente alto de efectos tóxicos para el sujeto |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival.
Supervivencia global |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, health economics and outcomes research |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study is defined as the date of the last subject's last visit or date of last follow-up contact, whichever is later.
El final de estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto o la fecha de último contacto de seguimiento, cualquiera sea posterior |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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