Clinical Trial Results:
A Phase 2/3 Multicenter, Randomized Open-Label Study to Compare the Efficacy and Safety of Lenalidomide (Revlimid®) Versus Investigator’s Choice in Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma
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Summary
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EudraCT number |
2009-013483-38 |
Trial protocol |
SE CZ AT GB ES IT FR |
Global end of trial date |
05 Apr 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Apr 2019
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First version publication date |
21 Apr 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CC-5013-DLC-001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01197560 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Celgene Corporation
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Sponsor organisation address |
86 Morris Avenue, Summit, United States, 07901
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure, Celgene Corporation, 01 888-260-1599, ClinicalTrialDisclosure@Celgene.com
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Scientific contact |
Adrian Kilcoyne, MD, Celgene Corporation, 01 908-739-5549, AKilcoyne@Celgene.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Apr 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Stage 1: To select adequate (e.g., p-value <0.15 in favor of lenalidomide) subtype(s) for Stage 2. Germinal center B-cell (GCB), non-GCB, both subtypes, or neither subtype will be selected based on the overall response rate (ORR) in the individual subtype to lenalidomide monotherapy versus single agent of Investigator’s choice. Stage 2: To compare the progression free survival (PFS) of lenalidomide monotherapy versus single agent of Investigator’s choice in the subtype(s) selected in Stage 1.
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Protection of trial subjects |
Patient Confidentiality, Personal Data Protection, Archiving of Essential Documents
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Sep 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
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Worldwide total number of subjects |
111
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EEA total number of subjects |
75
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
45
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From 65 to 84 years |
65
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Screening and enrollment occurred at 43 sites, including 11 in the United States, 9 in France, 8 in the United Kingdom; 5 in Spain, 4 in Italy, 3 each in Austria and Australia, 2 in the Czech Republic, and 1 in Sweden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were stratified into germinal center B-cell (GCB) or non-GCB subtypes and randomized 1:1 to receive lenalidomide or investigator’s choice treatment (one of the single-agent reference therapies [gemcitabine, rituximab, etoposide, or oxaliplatin). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lenalidomide | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10 mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may have been increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary withdrawal. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CC-5013
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Revlimid
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10 mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may have been increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle.
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Arm title
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Investigators Choice (Control Arm) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received a single agent reference therapy (either gemcitabine, oxaliplatin, rituximab or etoposide) based on published data for up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal. Participants with documented progressive disease had the option to receive crossover lenalidomide at the same dosage as participants randomized to lenalidomide. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Gemzar
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine 1250 mg/m^2 intravenous (IV) days 1, 8, 15 every 28 days for 6 Cycles or 1,000 mg/m^2 IV days 1 and 15 in each 28- day cycle for 6 Cycles
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Eloxatin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Oxaliplatin 100 mg/m^2 IV day 1 in each 21-day cycle for 6 Cycles
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Rituxan
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Rituximab 375 mg/m^2 IV days 1, 8, 15, 22 during Cycle 1, and if stable disease at Week 12, also on Day 1 of Cycles 4, 6, 8, and 10 (CD20+ patients only)
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Investigational medicinal product name |
Etoposide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
VP-16
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
Etoposide doses:
100 mg/m^2 IV days 1-5 in each 28-day cycle for 6 Cycles, or 100 mg/m^2 IV days 1-3 in each 28-day cycle for 6 Cycles, or 50 mg/m^2 oral days 1-21 in each 28-day cycle for 6 Cycles, or 50 mg/m^2 oral days 1-14 in each 28-day cycle for 6 Cycles, or 50 mg/m^2 oral days 1-10 in each 28-day cycle for 6 Cycles
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Some subjects elected to stop treatment early and did not complete the entire study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide
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Reporting group description |
Participants received lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10 mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may have been increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Investigators Choice (Control Arm)
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Reporting group description |
Participants received a single agent reference therapy (either gemcitabine, oxaliplatin, rituximab or etoposide) based on published data for up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal. Participants with documented progressive disease had the option to receive crossover lenalidomide at the same dosage as participants randomized to lenalidomide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide
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Reporting group description |
Participants received lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10 mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may have been increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary withdrawal. | ||
Reporting group title |
Investigators Choice (Control Arm)
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Reporting group description |
Participants received a single agent reference therapy (either gemcitabine, oxaliplatin, rituximab or etoposide) based on published data for up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal. Participants with documented progressive disease had the option to receive crossover lenalidomide at the same dosage as participants randomized to lenalidomide. | ||
Subject analysis set title |
Lenalidomide
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants received lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may be increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary withdrawal.
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Subject analysis set title |
Investigator's Choice (Control Arm)
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants received a single agent reference therapy (either gemcitabine, oxaliplatin, rituximab or etoposide) based on published data for up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal. Participants with documented progressive disease had the option to receive crossover lenalidomide at the same dosage as participants randomized to lenalidomide.
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Subject analysis set title |
Lenalidomide
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may be increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary withdrawal.
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Subject analysis set title |
Investigator's Choice
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received a single agent reference therapy (either gemcitabine, oxaliplatin, rituximab or etoposide) based on published data for up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal. Participants with documented progressive disease had the option to receive crossover lenalidomide at the same dosage as participants randomized to lenalidomide.
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End point title |
Stage 1: Percentage of Participants with an Overall Response Rate According to the International Working Group (IWG) Response Criteria for Non Hodgkin's Lymphoma (NHL), Cheson 1999 and Evaluated by the Independent Response Adjudication Committee (IRAC) | |||||||||||||||||||||
End point description |
An overall response is a complete response (CR), unconfirmed complete response (CRu) or partial response (PR) and was evaluated by the IRAC. A CR = complete disappearance of disease and related symptoms. Lymph nodes and nodal masses regressed on computed tomography to normal size (≤ 1.5 cm in their greatest transverse diameter for nodes > 1.5 cm prior to therapy and ≤ 1.0 cm in their short axis for nodes 1.1-1.5 cm in their long axis and > 1.0 cm in their short axis prior to therapy). Spleen and/or liver not palpable on exam, normal size by imaging, and absence of nodules related to lymphoma. If bone marrow was involved prior to therapy, infiltrate must have cleared on repeat biopsy. PR = ≥ 50% decrease in sum of the product of the diameters (SPD) of up to 6 of the largest dominant nodes or nodal masses. No increase in other nodes, liver, or spleen. Splenic and hepatic nodules regressed by ≥ 50% in their SPD or for single nodules, in the greatest transverse diameter;no new disease.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization to the data cut-off of 4 July 2013; when all patients reached the scheduled 16-week assessment or had progressed/died before the scheduled 16-week assessment); the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Comparison of All Participants | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.079 | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Pertains to GCB Subtype in row 2
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Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.279 | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Pertains to non-GCB Sub-type; row 3
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Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.179 | |||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 1: Percentage of Participants with an Overall Response According to the IWG Response Criteria Based on the Investigators Assessment at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
Response was defined as participants with a CR, CR or PR, based on IWG 1999 Response Criteria for NHL as evaluated by the investigators. CR is a complete disappearance of all disease with the exception of nodes. No new lesions. Previously enlarged organs must have regressed and not be palpable. Bone marrow must be negative if positive at baseline. Normalization of markers. CRu does not qualify for CR above, due to a residual nodal mass or an indeterminate BM. PR is a 50% decrease in the sum of the products of diameters for up to 6 dominant lesions, including spleenic and hepatic nodules from baseline. No new lesions and no increase in the size of liver, spleen or other nodes. The mITT population = randomized subjects who had a DLBCL diagnosis and either germinal center B-cell subtype or non-GCB subtype confirmed by central pathology, and who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randominzation to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Pertains to all participants
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Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.091 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Number of Participants with Treatment Emergent Events (TEAEs) in the Overall Treatment Phase by Initial Treatment Assignment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A TEAE = an AE that begins or worsens in intensity of frequency on or after the first dose of study drug through 28 days after the last dose. A serious AE = an AE which results in death;is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; constitutes an important medical event. The investigator determined the relationship of an AE to study drug based on the timing of the AE relative to drug delivery and whether or not other drugs, interventions, or underlying conditions could provide a sufficient explanation for the event. The severity of an AE was evaluated according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AE (NCI CTCAE) Version 3.0 where Grade 1 = Mild, Grade 2 = Moderate, Grade 3 = Severe, Grade 4 = Life-threatening and Grade 5 = Death. Safety population = all subjects who received at least one dose of either regimen
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug to the final data cut-off date of 18 May 2018; median study duration for participants given lenalidomide was 30.9 weeks (range 2.3 to 356.1 weeks) and 24.6 weeks for those treated in the IC arm (range 1.3-303.9 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as: Complete Response + Complete Response unconfirmed + Partial Response based on the International Lymphoma Workshop Response Criteria [IWRC] (Cheson 1999).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [1] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [2] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Duration of Response (DoR) | ||||||||||||
End point description |
Length of time of overall response (Complete Response + Complete Response unconfirmed + Partial Response) based on the International Lymphoma Workshop Response Criteria [IWRC] (Cheson 1999).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [3] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [4] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as time from randomization until death of any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
|
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| Notes [5] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [6] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Duration of Complete Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of complete response was defined as the time from the first documented complete response (CR + CRu) until the first disease progression or death for participants who had a CR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [7] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [8] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Overall Response Rate for with a Duration of Response Lasting ≥ 16 weeks | ||||||||||||
End point description |
Response was defined as participants with a complete response (CR), unconfirmed complete response (CRu) or partial response (PR), based on IWG 1999 Response Criteria for NHL as evaluated by the IRAC. CR is a complete disappearance of all disease with the exception of nodes. No new lesions. Previously enlarged organs must have regressed and not be palpable. Bone marrow must be negative if positive at baseline. Normalization of markers. CRu does not qualify for CR above, due to a residual nodal mass or an indeterminate BM. PR is a 50% decrease in the sum of the products of diameters for up to 6 dominant lesions, including spleenic and hepatic nodules from baseline. No new lesions and no increase in the size of liver, spleen or other nodes
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [9] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [10] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Time to Progression | ||||||||||||
End point description |
Time to progression (TTP) was defined as the time from randomization until objective tumor progression
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [11] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [12] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 2: Health Related Quality of Life Questionnaires | ||||||||||||
End point description |
Quality of Life based on the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 and the EQ-5D assessments
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [13] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [14] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Stage 1: Percentage of Participants with a Durable Overall Response Rate (dORR) According to the IWG Response Criteria as Assessed by the Investigators at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
Durable overall response rate was defined as the percentage of participants who maintained a response for at least 16 weeks after initial response. Includes participants who achieved an overall response.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From date of randomization to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.109 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 1: Percentage of Participants with a Complete Response Rate According to the IWG Response Criteria as Assessed by the Investigators at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
A complete response was defined as participants with a complete response , or unconfirmed complete response based on IWG 1999 Response Criteria for NHL as assessed by the investigator. A CR is a complete disappearance of all disease with the exception of nodes. No new lesions. Previously enlarged organs must have regressed and not be palpable. Bone marrow(BM) must be negative if positive at baseline. Normalization of markers. CR Unconfirmed (CRu) does not qualify for CR above, due to a residual nodal mass or an indeterminate BM. Includes participants with a CR.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From date of randomization to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Pertains to the all participants; row 1
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Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.16 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 1: Kaplan Meier Estimates of Duration of Overall Response (DoR) as Assessed by the Investigators at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
Duration of overall response was calculated as the time of initial response (CR+CRu+PR) until documented disease progression determined by computerized tomography scan or magnetic resonance imaging (MRI) or death due to lymphoma, whichever occurred earlier, for participants who responded. The mITT population = randomized subjects who had a DLBCL diagnosis and either germinal center B-cell subtype or non-GCB subtype confirmed by central pathology, and who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From date of randomization to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.529 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 1: Kaplan Meier Estimates of Duration of Complete Response (DoCR) as Assessed by the Investigators at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
Duration of complete response was defined as the time from the first documented complete response (CR + CRu) until the first disease progression or death for participants who had a CR. The mITT population = randomized subjects who had a DLBCL diagnosis and either germinal center B-cell subtype or non-GCB subtype confirmed by central pathology, and who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From date of randomization to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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| Notes [15] - 99999 = not estimable due to |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.972 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 1: Kaplan Meier Estimates of Progression-Free Survival As Assessed by the Investigators at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival was defined as the time from randomization to the first documented disease progression or death due to any cause. The mITT population = randomized subjects who had a DLBCL diagnosis and either germinal center B-cell subtype or non-GCB subtype confirmed by central pathology, and who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.02 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 1: Kaplan Meier Estimates of Overall Survival at the Final Data Cut During the Core Treatment Phase | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as time from randomization until death of any cause. The mITT population = randomized subjects who had a DLBCL diagnosis and either germinal center B-cell subtype or non-GCB subtype confirmed by central pathology, and who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively.
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Investigator's Choice (Control Arm)
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.211 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Stage 2: Progression-Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival was defined as the time from randomization to the first documented disease progression or death due to any cause.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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| Notes [16] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 [17] - The IRAC determined that neither subtype met the pre-specified requirement to be studied in Stage 2 |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study drug to the final data cut-off date of 18 May 2018; the median study duration of 27.0 and 19.7 weeks, respectively. Two participants in the investigator choice arm elected to discontinue before cycle 1.
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Adverse event reporting additional description |
The AEs were based on the overall treatment phase that includes both core treatment phase and crossover phase. Two participants in the investigator choice arm elected to discontinue before cycle 1; secondary primary malignancies were monitored up to final database lock of 18 May 2018.Two
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide
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Reporting group description |
Participants received Lenalidomide 25 mg orally once daily for 21 days in each 28-day cycle until progressive disease. For participants with creatinine clearance ≥ 30 mL/min but < 60 mL/min, lenalidomide 10 mg once daily for 21 days for 2 cycles. After Cycle 2 the dose may have been increased to a maximum of 15 mg lenalidomide once daily for 21 days in each 28-day cycle. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Investigator's Choice
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Reporting group description |
Participants received a single agent reference therapy (either gemcitabine, oxaliplatin, rituximab or etoposide) based on published data for up to 6 cycles or until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal. Participants with documented progressive disease had the option to receive crossover lenalidomide at the same dosage as participants randomized to lenalidomide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Sep 2010 |
1. A formal interim analysis was implemented for Stage 1. This change was made based on a recommendation from an IRB at a US site. 2. Eligibility according to specific WHO subcategories for DLBCL was implemented. 3. Subjects in whom combination chemotherapy was considered appropriate were excluded from the study. 4. Baseline HBV testing was required for eligibility and definitions for HBV positive were added. This change was made based on recommendations from several European investigators. 5. Exceptions to laboratory requirements for eligibility (ie, ANC < 1,500 cells/mm3 and platelet counts < 50,000/mm3) were allowed, if they were secondary to bone marrow involvement by lymphoma (as demonstrated by recent bone marrow aspiration and bone marrow biopsy). 6. To be eligible, subjects who received SCT within 28 days of D1 dosing had to recover from all acute toxicity and be transfusion independent. 7. The toxicity recovery time before lenalidomide start for crossover subjects was extended from eight weeks to 12 weeks. 8. New starting doses and schedules for etoposide and gemcitabine were implemented. This change was made to accommodate investigator requests to follow common clinical practice, and to allow a lower starting dose schedule for subjects who could not tolerate a high starting dose schedule. 9. Instructions for lenalidomide dose modification in case of TFR and TLS were implemented. This change was made for enhanced guidance on subject management and safety. 10. Venous thromboembolic event prophylaxis was recommended instead of required. This change was made based on a recommendation from an EU competent Health Authority. 11. For safety assessments, NCI CTCAE Version 4.03 grading was used (instead of Version 4.0); it was also noted that NCI CTCAE Version 3.0 was used solely for TFR grading. 12. A global pregnancy prevention plan replaced two regional plans. |
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22 Apr 2011 |
1. The period for submission of the archival lymph node biopsy to central pathology was extended for subjects who needed urgent treatment upon medical monitor approval. If locally determined subtype data were available, that information was used to stratify the subject. However, a retrospective central pathology subtype designation was the basis for analysis in the mITT Population. This change was made based on investigator feedback and as an attempt to eliminate treatment delays. 2. The Screening requirement of CT/MRI scans could be fulfilled by CT/MRI scans acquired as SOC up to 28 days prior to C1 D1, as long as all required fields were images and they fulfilled the standard specified by central radiology. This change was made based on investigators feedback and as an attempt to eliminate treatment delays. 3. A CT/MRI scan was required in the Control Arm who desired to cross over to lenalidomide, even if they had clinical progression alone. The scan had to be forwarded to central radiology; however, local radiology approval was sufficient for determining PD and allowing crossover. Upon request, subtype could be unblinded for these subjects. This change was made to reduce bias and ensure that control drugs were given an adequate trial before switching treatment arms. 4. Local laboratory results could be used for eligibility as long as a concurrent central laboratory samples were drawn. This change was made based on investigator feedback and as an attempt to eliminate treatment delays. 5. Second primary malignancies were required to be treated as SAEs and reported for the study duration from ICF through follow-up for OS. 6. Subjects who exited the Treatment Phase for reasons other than PD were followed to the date of progression. This change was made to improve data collection for PFS endpoint. 7. Systemic corticosteroid doses above 10 mg/day (prednisone or equivalent) for up to 24 h after each dose of IV chemotherapy were allowed for antiemetic prophylaxis. |
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03 Oct 2011 |
1. The exclusionary time period for prior malignancies was extended from ≥ 3 to ≥ 5 years. Follow-up time for SPM during the study was extended. This change was implemented because Health Authorities in France and Austria had requested that Celgene further restrict the exclusion criteria for previous malignancies. 2. Lenalidomide dose modification could be made, as per investigator’s discretion, for reasons other than those previously listed (Table 4). This change allowed the investigators to be more conservative with dosing. 3. A window (ie, ± 3 days) was added to visits on C1 D8 and C1 D15 in the Core Treatment Phase and during the Crossover Phase. 4. Treatment Discontinuation laboratory tests and physical examination performed during the Core Treatment Phase were allowed to fulfill the crossover C1 D1 assessments if they had been collected within seven days of the first dose of lenalidomide in the Crossover Phase. The reason was to avoid unnecessary subject blood draws and examinations and to apply the same standard previously set for Screening and C1 D1 laboratory tests and physical examinations. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| On 29 January 2013 the Stage 1 portion of the study was met and enrollment stopped. The Stage 1 results as assessed by the IRAC demonstrated that neither subtype met the prespecified requirement to be further studied in Stage 2. | |||
