| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diabetes tipo 2
Type 2 diabetes |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067585 |
| E.1.2 | Term | Type 2 diabetes mellitus |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
El objetivo del presente estudio es investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de linagliptina 2,5 mg dos
veces al día en comparación con 5 mg una vez al día y en comparación con placebo administrado por vía oral
durante 12 semanas como tratamiento inicial combinado con metformina en pacientes con diabetes mellitus de
tipo 2 y un control glucémico insuficiente. Está previsto demostrar la no inferioridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día con respecto a 5 mg una vez al día, y la superioridad de cada uno de estos tratamientos con respecto a placebo.
The objective of the study is to investigate the efficacy and safety of linagliptin
2.5 mg twice daily compared to 5 mg once daily compared to placebo given orally for
12 weeks as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycaemic control. It is planned to show non-inferiority of linagliptin 2.5 mg twice daily to 5mg once daily and each treatment?s superiority over placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los criterios secundarios de valoración son los siguientes:
• La consecución de una respuesta de eficacia relativa (disminución de HbA1c de al menos un 0,5% tras 12 semanas de tratamiento.)
• Cambio de HbA1c respecto al valor basal por visita en el tiempo.
• Cambio con respecto a la situación basal en los niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG) tras 12 semanas de tratamiento.
• Cambio de la FPG respecto a la situación basal por visita en el tiempo.
• Empleo de tratamiento de rescate.
• HbA1c change from baseline after 12 weeks of treatment
• HbA1c lowering by at least 0.5% after 12 weeks of treatment
• Change from baseline in HbA1c by visit over time
• Change from baseline in fasting plasma glucose (FPG) after
12 weeks of treatment
• Change from baseline in FPG by visit over time
• Use of rescue therapy |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diabetes Mellitus tipo 2 diagnosticada antes de otorgar el consentimiento informado.
2. Pacientes hombres y mujeres, que actualmente reciben tratamiento sólo con metformina o con metformina y no más de un antidiabético oral más (el tratamiento antidiabético debe ser una sulfonilurea, meglitinida, un inhibidor de la DPP-4 o un inhibidor de la α-glucosidasa, y la dosis no tiene que haberse modificado durante las 12 semanas previas al consentimiento informado).
Para la inclusión en el estudio es necesario tomar una dosis total diaria de ≥1500 mg/día de metformina dividida en dos tomas diarias (p. ej., 850 mg bid, 1000 mg bid, 850/1000 mg bid o 500/1000 mg bid). Un paciente que tome metformina tid puede ser incluido si cambia a un régimen de administración de bid en el momento de otorgar el consentimiento informado. En este caso, la dosis diaria total debe ser mantenida (p. ej., 500 mg tid a 1000/500 mg bid, 1000/500/500 mg tid a 1000 bid, 500/500/850 mg tid a 1000/850 mg bid).
Los pacientes tratados con una dosis total diaria de metformina de menos de 1500 mg (p. ej., 500 mg dos veces al día) pueden ser incluidos en el estudio sólo si el Investigador ha documentado que es la dosis máxima tolerada por ese paciente.
La dosis total diaria de metformina necesita estar estable durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización y durante toda la duración del estudio.
3. La hemoglobina glucosilada A1 (HbA1c) en la visita 1a (selección) cumple los criterios siguientes:
• Para pacientes que pasan por una fase de lavado de la medicación previa: ≥7,0 % a ≤9,5 %.
• Para pacientes que no pasan por una fase de lavado de la medicación previa: ≥7,0% a ≤10,0%.
4. Hemoglobina glucosilada A1 (HbA1c) ≥ 7,0 a ≤ 10,0% en la visita 2 (inicio del periodo de preinclusión).
5. Edad ≥18 y ≤80 años en la visita 1a (Selección).
6. BMI (índice de masa corporal) ≤ 45 kg/m2 en la visita 1a (Selección).
7. Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado en la fecha de la visita 1a de acuerdo con las normas de GCP y la legislación local.
1. Diagnosis of type 2 diabetes mellitus prior to informed consent.
2. Male and female patients, currently treated with metformin alone, or with metformin
and not more than one other oral antidiabetic drug (antidiabetic therapy may be a
sulphonylurea, meglitinide, DPP-4 inhibitor or ?-glucosidase inhibitor and its dose
has to be unchanged for 12 weeks prior to informed consent).
A total daily dose of ?1500 mg/day metformin divided into twice daily administration
(e.g., 850 mg bid, 1000 mg bid, 850/1000 mg bid or 500/1000 mg bid) is required for
inclusion into the trial. A patient taking metformin tid can be included if switched to
a bid dosing regimen at the time of informed consent. In this case, the total daily dose
must be maintained (e.g., 500 mg tid to 1000/500 mg bid, 1000/500/500 mg tid to
1000 bid, 500/500/850 mg tid to 1000/850 mg bid). Patients treated with a total daily dose of metformin of less than 1500 mg (e.g., 500 mg bid) can be included in the trial only if the Investigator has documented that the dose is the maximum tolerated dose for that patient. The total daily dosage of metformin needs to be stable for at least 12 weeks prior to randomisation and throughout the duration of the study.
3. Glycosylated haemoglobin A1 (HbA1c) at Visit 1a (Screening) fulfils the following
criteria: For patients undergoing wash out of previous medication: ?7.0 % to
?9.5 %.. For patients not undergoing wash-out of previous medication: ?7.0% to
?10.0%.
4. Glycosylated haemoglobin A1 (HbA1c) ?7.0 to ?10.0% at Visit 2 (Start of Run-in).
5. Age ?18 and ?80 years at Visit 1a (Screening).
6. BMI ?45 kg/m2 (Body Mass Index) at Visit 1a (Screening).
7. Signed and dated written informed consent by date of Visit 1a in accordance with
GCP and local legislation. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Tratamiento con formulaciones de metformina de liberación prolongada dentro de las 12 semanas previas al consentimiento.
2. Hiperglucemia no controlada, con un valor basal de glucosa >240 mg/dl (>13,3 mmol/l) después de una noche de ayuno durante la fase de lavado/preinclusión con placebo y confirmada en una segunda medición (no el mismo día).
3. Infarto de miocardio, ictus o TIA en los 6 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado.
4. Deterioro de la función hepática, definido por concentraciones séricas de ALT (SGPT), AST (SGOT) o fosfatasa alcalina 3 veces por encima del límite superior de normalidad (ULN) determinadas en la visita 1a.
5. Cirugía de bypass gástrico.
6. Hipersensibilidad o alergia conocidas al fármaco en investigación o a sus excipientes o al tratamiento de base del estudio (es decir, metformina).
7. Contraindicación al tratamiento con metformina según la ficha técnica local, por ejemplo:
• Enfermedad o disfunción renal (es decir, según se especifica en la información del producto de metformina aprobada localmente)
• Deshidratación según el criterio clínico del investigador
• Acidosis metabólica aguda o crónica (condición presente en la historia del paciente)
• Intolerancia hereditaria a la galactosa.
8. Insuficiencia o fallo renal (creatinina sérica ≥1,5 mg/dl [132 μmol/l]) determinado en la Visita 1a (Selección).
9. Tratamiento con rosiglitazona, pioglitazona, análogos/miméticos de GLP-1 o insulina dentro de los 3 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado.
10. Tratamiento con fármacos anti-obesidad (p. ej., sibutramina, orlistat, rimonabant) dentro de los 3 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado.
11. Alcoholismo o toxicomanía dentro de los 3 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado, que podría interferir con la participación en el estudio.
12. Tratamiento actual con esteroides sistémicos en el momento del consentimiento informado o cambio en la dosis de hormonas tiroideas dentro de las 6 semanas previas al consentimiento informado. No obstante, el uso de esteroides inhalados (p. ej., para el asma o la EPOC) no es motivo de exclusión porque no causan acciones sistémicas esteroideas.
13. Participación en otro estudio con un fármaco en investigación dentro de los 2 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado.
14. Mujeres premenopáusicas (última menstruación ≤ 1 año antes de la firma del consentimiento informado) que:
• están en periodo de lactancia o embarazadas, o
• posean capacidad para concebir y no utilicen un método anticonceptivo aceptable o no planeen continuar utilizando este método durante todo el
1. Treatment with extended release formulations of metformin within 12 weeks prior to
consent.
2. Uncontrolled hyperglycaemia with a glucose level >240 mg/dL (>13.3 mmol/L) after
an overnight fast during wash-out/placebo run-in and confirmed by a second
measurement (not on the same day).
3. Myocardial infarction, stroke or TIA within 6 months prior to informed consent.
4. Impaired hepatic function, defined by serum levels of either ALT (SGPT), AST
(SGOT), or alkaline phosphatase above 3 x upper limit of normal (ULN) as
determined at Visit 1a.
5. Gastric bypass surgery.
6. Known hypersensitivity or allergy to the investigational product or its excipients or to
the trial background therapy (i.e., metformin).
7. Contraindication to metformin therapy according to local label, for example:
? Renal disease or renal dysfunction (e.g., as specified by product information of locally approved metformin)
? Dehydration by clinical judgement of the investigator
? Acute or chronic metabolic acidosis (present condition in patient history)
? Hereditary galactose intolerance.
8. Renal failure or renal impairment (serum creatinine ?1.5 mg/dL [132 ?mol/L]) as
determined at Visit 1a (Screening).
9. Treatment with rosiglitazone, pioglitazone, GLP-1 analogues/mimetics or insulin
within 3 months prior to informed consent.
10. Treatment with anti-obesity drugs (e.g., sibutramine, orlistat, rimonabant) 3 months
prior to informed consent.
11. Alcohol or drug abuse within the 3 months prior to informed consent that would
interfere with trial participation.
12. Current treatment with systemic steroids at time of informed consent or change in
dosage of thyroid hormones within 6 weeks prior to informed consent. However, the
use of inhaled steroids (e.g., for asthma, COPD) is not an exclusion as these do not
cause systemic steroid action.
13. Participation in another trial with an investigational drug within 2 months prior to
informed consent.
14. Pre-menopausal women (last menstruation ?1 year prior to informed consent) who:
are nursing or pregnant or
are of child-bearing potential and are not practicing an acceptable method of birth control, or do not plan to continue using this method throughout the study and do not agree to submit to periodic pre |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is the change from baseline in HbA1c after 12 weeks of treatment. Throughout the study protocol, the term "baseline" refers to the last observation prior to the randomised treatment phase. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| 2.5 mg BID versus 5 mg QD |
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| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The last visit of the last subject undergoing the trial |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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