| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pacientes naive con hepatitis C crónica (genotipos 1 y 4) // Chronic Hepatitis C Virus Infection (Genotypes 1 and 4) in Treatment-Naive Subjects |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Tanto los objetivos principales de la Etapa 1 como de la Etapa 2 se basan en el análisis de los datos respectivos de seguridad y actividad antiviral en la Semana 12. Además, el objetivo co-principal de la Etapa 2 se basará en los datos de la actividad antiviral (RVM) en el seguimiento. . El análisis de los datos de la Semana 12 de la Etapa 1 servirán de apoyo en la toma de decisiones acerca de la selección de las dosis para la Etapa 2, mientras que el análisis de los datos de la Etapa 2 servirá de apoyo para el programa global en el VHC (estudios de adición al tratamiento de referencia estándar (TRE) y de combinación con otros antivirales) y servirá de información para la toma de decisiones acerca de la dosis (análisis de la Semana 12) y de la duración del tratamiento (análisis de la RVM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluar el porcentaje de sujetos con VHC de genotipo 1 con respuesta virológica rápida (RVR), definida como un ARN del VHC no detectable en la Semana 4;
Evaluar el porcentaje de sujetos con VHC de genotipo 1 con respuesta virológica precoz (RVP), definida como una disminución  2 log10 del ARN del VHC frente al basal en la Semana 12 (o un ARN del VHC no detectable en los sujetos con ARN del VHC basal < 1200 UI/ml);
Evaluar el porcentaje de sujetos con VHC de genotipo 1 con respuesta virológica mantenida a las 12 semanas (RVM12), definida como un ARN del VHC no detectable en la Semana 12 de seguimiento;
Describir las variantes resistentes asociadas a fracaso virológico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Enm 01 para la obtención de muestra de sangre para farmacogenética (v2.0, de 12-Nov-2009)
El objetivo es permitir la recogida y la conservación de muestras de sangre para su uso en futuros estudios de invest fcogenética exploratoria. BMS utilizará el ADN obtenido de las muestras de sangre y la información sobre la salud recogida del ensayo principal, para estudiar la asociación entre variación genética y resp a la medicación. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Firma del consentimiento informado por escrito
a) Deberá obtenerse el consentimiento informado otorgado libremente de los sujetos antes de su participación en el estudio clínico, incluido su consentimiento informado para los eventuales procedimientos de selección a llevar a cabo para establecer la elegibilidad de los sujetos para el estudio.
2) Población objetivo
a) Sujetos con infección crónica por VHC de genotipo 1, documentada por: positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o test de genotipo del VHC positivo como mínimo 6 meses antes de la selección, y positividad de ARN del VHC y anticuerpos anti-VHC en el momento de la selección (Etapas 1 y 2);
b) Sujetos con infección crónica por VHC de genotipo 4, documentada por: positividad para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o test de genotipo del VHC positivo como mínimo 6 meses antes de la selección, y positividad de ARN del VHC y anticuerpos anti-VHC en el momento de la selección (sólo en la Etapa 2);
c) Carga viral del ARN del VHC >/= 105 UI/ml (100.000 UI/ml) en la selección;
d) Resultados de una biopsia practicada </= 24 meses antes de la aleatorización sin signos de cirrosis para los sujetos sin diagnóstico de cirrosis (Etapas 1 y 2); (Nota: los sujetos de genotipo 1 con cirrosis compensada, independientemente del momento de la biopsia, pueden incluirse en la Etapa 2);
e) Índice de masa corporal (IMC) de 18 a 35 kg/m2, ambos extremos incluidos. IMC = peso (kg)/[altura (m)]2 en la selección
Edad y sexo
a) Hombres y mujeres de 18 a 70 años de edad;
Las mujeres potencialmente fértiles, a menos que no tengan actividad heterosexual o que tengan parejas masculinas vasectomizadas, y los hombres sexualmente activos (a menos que estén vasectomizados) con parejas femeninas potencialmente fértiles deberán utilizar dos métodos anticonceptivos distintos, uno de los cuales deberá ser un método de barrera eficaz (por ejemplo, preservativo con espermicida), desde la selección, a lo largo de la duración del estudio y durante las 24 semanas siguientes a la última dosis de ribavirina. Además, las mujeres potencialmente fértiles deberán estar de acuerdo en someterse al calendario de pruebas de embarazo que se señala en este protocolo. Aunque en este estudio puede utilizarse la píldora anticonceptiva, no se considera una de las dos formas eficaces de anticoncepción exigidas ya que no se han completado los estudios de interacciones que permitan verificar la eficacia de los anticonceptivos orales en su empleo con BMS-650032. Los hombres (a menos que estén vasectomizados) con parejas femeninas que sean potencialmente fértiles deberán estar de acuerdo en informar a sus parejas femeninas de los requisitos anticonceptivos del protocolo y de las recomendaciones acerca de la práctica de pruebas de embarazo durante el tratamiento y el postratamiento (pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y, tras la suspensión de la ribavirina, durante 6 meses postratamiento o la duración que se señale en la ficha técnica de la ribavirina utilizada en el país), y estar conformes en cumplir dichas recomendaciones tanto durante el tratamiento como durante el período de seguimiento postratamiento.
Se define como mujer potencialmente fértil a una mujer no menopáusica o con menopausia desde hace  2 años y que no ha sido sometida a histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o que no está afecta de un fracaso ovárico documentado médicamente. Las mujeres en posmenopausia desde hace menos de dos años deberán presentar unos valores de FSH > 40 mUI/mL. Si la FSH fuera </= 40 mUI/mL, la mujer deberá estar de acuerdo en utilizar dos métodos anticonceptivos para poder participar en el estudio.
Una mujer solamente se considerará esterilizada quirúrgicamente si se ha sometido a histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral.
La posmenopausia se define como:
- Amenorrea durante >/= 12 meses consecutivos sin otra causa, o
- En las mujeres con períodos menstruales irregulares y con tratamiento hormonal sustitutivo (THS), un nivel sérico documentado de hormona folículoestimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
Las mujeres no menopáusicas que estén utilizando anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos, como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, preservativos, espermicidas), para impedir el embarazo o que estén practicando la abstinencia sexual deberán considerarse como potencialmente fértiles.
Las mujeres potencialmente fértiles deberán tener una prueba de B-HCG en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa (sensibilidad mínima, 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) en las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1a) Mujeres potencialm fértiles que no deseen o no puedan utilizar un mtdo anticonceptivo aceptable (2 formas eficaces de anticoncepc) a lo largo de todo el periodo del estudio (durante el tto) y durante las 24 semanas siguientes a la última dosis del prod en investigación o durante la duración de uso especificada en el prospecto de RBV en ese país, lo que suceda más tarde;
1b) Mujeres que estén embarazadas o amamantando;
1c) Mujeres con prueba de embarazo positiva en el reclutam o antes de la adtción del prod en investigación;
1d) Hombres fértiles sexualmente activos que no utilicen un mtdo de control eficaz si sus parejas son mujeres potencialmente fértiles;
1e) Hombres fértiles sexualmente activos cuyas parejas estén embarazadas en la selección (contraindicación con el uso de RBV);
2a) Evidencia de un proceso médico asociado a hepatopatía crónica distinto del VHC
2b) Evidencia de cirrosis descompensada basada en criterios radiológicos o result biópsicos y criterios clínicos (Etapa 2);
2c) Evidencia de carcinoma hepatocelular documentada por ecografía, TC o RMN, en el plazo de los 12 meses previos a la aleatoriz;
2d) Coinfección con el VHB, VIH-1 o VIH-2 en la selección;
2e) Antecedentes de sangrado por varices, encefalopatía hepática o ascitis que ha precisado diuréticos o paracentesis;
2f) Historia actual o conocida de cáncer (excepto el carcinoma in situ de cuello uterino o el carcinoma cutáneo de células basales o escamosas ttdo adecuadamente) en el plazo de los 5 años anteriores al reclutam;
2g) Toda enfermedad o procedim quirúrgico gastrointest que pueda afectar a la absorción del fco del estudio;
2h) Cualq otra razón médica, psiquiátrica y/o social, incluido el uso de drogas o el alcoholismo, de acuerdo a su definición por el DMS IV, Criterios diagnósticos para el abuso de sustancias y de alcohol, que, en opinión del investigador, pueda hacer que el candidato no sea adecuado para su participación en este estudio;
2i) Incapacidad para tolerar la medicac oral;
2j) Mal acceso venoso;
2k) Trasplantado hepático;
3a) ALT >/= 5 x LSN;
3b) Bilirrubina total >/= 2 mg/dL (o >/= 34 mcmol/L);
3c) INR >/= 1.7;
3d) Albúmina </= 3.5 g/dL (35 g/L);
3e) Aclaramiento de creatinina (CrCl) (estimado según la fórmula de Cockcroft y Gault) </= 50 mL/min;
3f) Todo hallazgo electrocardiog que, en opinión del investigador, pudiera hacer q el candidato sea inadecuado para su participación en este estudio (p.e, valor de QT corregido > 450 mseg, bloqueo AV de 2º/3er grado y bloqueo de rama);
3g) Positividad del antígeno HBs
4) Los siguientes criterios de exclusión se basan en las directrices o recomendaciones que se señalan en los prospectos de pegIFNalfa23 y RBV24.
4a) Enfermedad psiquiátrica severa, en especial la depresión no tratada o inestable, que, en opinión del investigador, pudiera prohibir el uso de pegIFNalfa;
4b) Historia de hemoglobinopatías (p.e, talasemia major o anemia de células falciformes), diagnósticos q suponen un aumento del riesgo basal de anemia (p.e, esferocitosis), anemia hemolítica o enfermedades en las q la anemia podría ser médicamente problemática;
4c) Historia de disfunción tiroidea no controlada adecuadam. o pruebas de función tiroidea en la selección q indican una f. tiroidea anormal ;
4d) Historia de enfermedad pulmonar crónica asociada a limitación funcional;
4e) Historia de miocardiopatía, enfermedad coronaria (incluida la angina), procedim. de intervención por enfermedad coronaria (incluida la angioplastia, la colocación de stent o la cirugía de revascularización coronaria), arritmia ventricular u otra enfermedad cardiaca clínicamente imp;
4f) Trastornos oftálmicos preexistentes considerados clínicamente imp en la exploración ocular o retiniana (todos los sujetos con historia de diabetes o de hipertensión deberán haberse sometido a un examen oftalmológico documentado en el plazo de los 12 meses previos a la aleatorización);
4g) Plaquetas </= 90 x 109 células/L;
4h) RAN </= 1.5 x 109 células/L;
4i) Hemoglobina </= 12 g/dL (120 g/L) en las mujeres y </= 13 g/dL (130 g/L) en los hombres;
4j) Toda contraindicación conocida para pegIFN o RBV no señalada aquí;
5a) Antecedentes de hipersensibilidad a fcos de estructura bioquímica similar a BMS 650032, pegIFN o RBV;
6a) Exposición previa a un agte en investigac o fco con potencial actividad anti-VHC (no obstante, se permiten menos de 4 semanas de tto total con ya sea IFN, pegIFN o RBV en cualquier momento pero no no en las 24 semanas previas a la aleatorización);
6b) Exposición a fco en investigac o placebo en el plazo de las 4 semanas previas a la adtración del fco del estudio
6c) Tratamiento a largo plazo con inmunosupresores o con fármacos asociados a un riesgo alto de nefrotoxicidad o hepatotoxicidad;
6d) Inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Seguridad, medida mediante la frecuencia de AAG y de abandonos por AA;
Actividad antiviral, determinada mediante el porcentaje de sujetos con VHC de genotipo 1 con respuesta virológica rápida prolongada (RVRp), definida como un ARN del VHC no detectable en las Semanas 4 y 12;
Actividad antiviral, determinada mediante el porcentaje de sujetos con VHC de genotipo 1 con respuesta virológica rápida mantenida a las 24 semanas (RVM24), definida como un ARN del VHC no detectable en la Semana 24 del seguimiento (sólo en la Etapa 2) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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