| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Esclerosis múltiple remitente-recurrente.
Relapsing-remitting Multiple Sclerosis |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de ONO-4641 en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) cuando se administra durante un período de tratamiento de 26 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Seguridad y tolerabilidad.
Farmacodinamía y Farmacocinética |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Los pacientes podrán participar en este estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
1.Pacientes de ambos sexos de 18 a 55 años (inclusive) de edad en el momento de la visita de selección (visita 1).
2.Pacientes que tengan un diagnóstico definitivo de EM remitente-recurrente según los criterios de McDonald revisados en 2005 (apéndice 19.2); Y que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:
a.Al menos dos recidivas documentadas en los últimos dos años antes de la selección; O
b.Al menos una recidiva documentada en el año previo a la selección; O
c.Al menos una lesión realzada con Gd detectada en la RM valorada localmente en los 3 meses previos a la aleatorización (visita 2).
3.Pacientes con una situación neurológica estable que no presenten signos de recidiva durante al menos 1 mes antes de la selección y durante el período de selección y el período basal (visita 1 y volver a confirmar en la visita 2).
4.Puntuación en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) entre 0 y 5,5 en las visitas 1 y 2 (apéndice 19.3).
5. Para las mujeres:
a.Las pacientes deben evitar el embarazo o no ser capaces de concebir por uno de los motivos siguientes:
i)Esterilizadas quirúrgicamente (p.e., histerectomía o ligadura de trompas) al menos 6 meses antes de la selección; O
ii)Posmenopáusicas (se define por la ausencia de menstruación durante al menos 1 año antes de la selección y una concentración de folitropina [FSH] sérica > 40 UI/l); O
iii)Pacientes con capacidad de procrear que acepten utilizar un método anticonceptivo aceptable (es decir, método de doble barrera; diafragma y preservativo, dispositivo intrauterino y preservativo, anticonceptivos hormonales y preservativo, gel espermicida y preservativo, o abstinencia) desde 1 mes antes de la primera dosis hasta 2 meses después de la última dosis.
b. No deben estar en periodo de lactancia en los 3 meses previos a la selección y durante la participación en el estudio.
c. Gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa en la visita de selección y en el período basal y hCG en orina negativa en la visita basal.
6. Para hombres:
a. Esterilizados quirúrgicamente o que acepten el uso de un método de doble barrera (como se ha descrito previamente en el apartado 5.a.iii) cuando mantengan relaciones sexuales durante el período de 2 semanas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio hasta 2 meses después de la última dosis;
b. Acceder a abstenerse de donar semen desde el inicio de la administración del fármaco del estudio hasta 2 meses después de la última dosis.
7. Enzimoinmunoanálisis (ELISA) de anticuerpos positivo para el virus de la varicela zóster.);
8. Ser capaces de y estar dispuestos a otorgar su consentimiento informado por escrito firmado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Los pacientes no podrán participar en este estudio si cumplen alguno de los criterios siguientes:
1. Curso de la EM diferente de EMRR;
2. Los pacientes que presentaran su primer síntoma de EM más de 12 años antes de la visita de selección.
3. Los pacientes que presenten 10 o más lesiones realzadas con Gd en las RM evaluadas localmente obtenidas durante las visitas 1 ó 2.;
4. Diagnóstico de neuromielitis óptica (NMO).
5. Antecedentes de enfermedades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales o renales importantes, inmunodeficiencia u otras afecciones médicas que, en opinión del investigador, impedirían el tratamiento con ONO-4641
6. Diagnóstico de diabetes mellitus (tipo I o tipo II).
7. Antecedentes de enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar o asma que requieran tratamiento crónico (se permite el asma infantil resuelta).
8. Antecedentes de neoplasias malignas (incluido el carcinoma basocelular).
9. Antecedentes de linfopenia idiopática de linfocitos T CD4+.
10. Antecedentes de enfermedad crónica clínicamente significativa del sistema inmunitario (excepto EM).
11. Antecedentes de trasplante de médula ósea o irradiación linfoide total.;
12. Antecedentes de edema macular o distrofia macular.
13.Infecciones bacterianas, virales o fúngicas sistémicas activas, o prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) en la visita de selección.
14. Incapacidad para someterse a exploraciones de RM realzadas con Gd.
15. Tto. anterior con:
a.Alemtuzumab, rituximab, cladribina, ciclofosfamida o mitoxantrona en cualquier momento.
b. Fármacos inmunodepresores (incluidos, entre otros, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo) en los 6 meses previos a la aleatorización (visita 1 y volver a confirmar en la visita 2)
c. Inmunoglobulinas o anticuerpos monoclonales (incluido natalizumab) en los 6 meses previos a la aleatorización (visita 1 y volver a confirmar en la visita 2).
d. Interferón beta y acetato de glatiramero en los 3 meses previos a la aleatorización (visita 1 y volver a confirmar en la visita 2).
e. Corticoides inhalatorios o sistémicos o corticotropina (ACTH) en el mes previo a la selección.
f. Tratamiento con plasmaféresis en el mes previo a la selección;
g. Inhibidores/inductores de la enzima CYP3A4 (excepto rifampicina) en la semana previa a la selección.
h.Rifampicina en el mes previo a la selección.
i.Una vacuna viva durante el mes anterior a la aleatorización.
16. Cualquiera de los siguientes valores analíticos anormales:
a.Recuento de leucocitos < 3.500 células
/µl en la selección.
b.Recuento de linfocitos < 800 células/µl en la selección.
c.ALT o aspartato-aminotransferasa (AST) > 2 × LSN en la selección.
17. Cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares:
a. Antecedentes de bradicardia sintomática, síndrome de disfunción sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de segundo (tipo Mobitz II) o tercer grado, TV sostenida, fibrilación auricular.
b.Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección.
c. Angina de pecho inestable actual, antecedentes de angina de pecho por espasmo coronario, síndrome de Raynaud (síndrome de Raynaud secundario) o parada cardíaca.
d.Frecuencia cardíaca en reposo < 55 latidos/min según el ECG en la selección o antecedentes de alguna enfermedad cardíaca que pueda aumentar el riesgo de una reducción significativa de la frecuencia cardíaca
e. QTc intervalo > 450 msec en el ECG de 12 derivaciones en la selección
f. Arritmia que precise tratamiento actual.
g.Hipertensión no controlada con medicación.
18. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1 o capacidad vital forzada (FVC) < 75% de los valores previstos en la selección.
19. Resultado positivo en el análisis toxicológico realizado en la selección.
20. Antecedentes de abuso o dependencia de sustancias (excepto nicotina y cafeína) en los 6 meses previos según el criterio del investigador en la selección.
21. Antecedentes de abuso o dependencia del alcohol en los 6 meses previos según el criterio del investigador en la selección.
22.Tratamiento con un fármaco experimental o participación en cualquier otro ensayo clínico que implique la exposición a fármacos experimentales en los 6 meses anteriores (excepto los agonistas del receptor de la S1P como ONO-4641 en los 3 meses previos) antes de la aleatorización.
23. En opinión del investigador, un paciente que puede no ser capaz de cooperar plenamente con el personal del estudio, puede tener dificultades para algunos requisitos del estudio o no sea por lo demás apto para el estudio.
24.Pacientes que puedan no ser capaces de otorgar su consentimiento informado por escrito válido y firmado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| El criterio principal de valoración será el número acumulado de lesiones realzadas con Gd en imágenes de RM potenciadas en T1 en las semanas 10, 14, 18, 22 y 26. Los pacientes que completen el periodo de tto o si se retiran durante el periodo de tto. y no entran en el estudio de extensión pasaran al periodo de seguimiento de 4 semanas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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