Clinical Trial Results:
Phase III randomized trial of BIBW 2992 plus weekly paclitaxel versus Investigator's choice of chemotherapy following BIBW 2992 monotherapy in non-small cell lung cancer patients failing previous erlotinib or gefitinib treatment (LUX lung 5)
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Summary
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EudraCT number |
2009-014563-39 |
Trial protocol |
DE FR ES BE FI GB HU IT AT |
Global end of trial date |
07 Jan 2016
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
01 Jun 2022
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First version publication date |
05 Jan 2017
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1200.42
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01085136 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
173 Binger Strasse, Ingelheim am Rhein,, Germany, 55216
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Public contact |
QRPE Processes and Systems Coordination
Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim, 001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
QRPE Processes and Systems Coordination
Clinical Trial Information Disclosure, Boehringer Ingelheim , 001 8002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
01 Oct 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jan 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this randomized, open-label, active-controlled, multi-center trial is to determine the efficacy of continuing BIBW2292 after progression given as an add-on to chemotherapy in patients with Non-small cell lung cancer (NSCLC) Stage IIIb or IV progressing after BIBW 2992 monotherapy compared to chemotherapy alone in this patient population. Patients on both treatment arms received best supportive care in addition to study treatment. Patients enrolled into the trial will be treated and followed until death or lost to follow-up. Additional information on the health-related quality of life (HRQOL) will be collected.
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Protection of trial subjects |
All patients were to be informed verbally &in writing by the investigator on the nature of the trial medication & concerning the trial to be performed. Prior to participation in the trial, written informed consent was to be obtained from each patient according to ICH GCP and the regulatory and legal requirements of the participating country. Prior to the study start, the clinical trial protocol (CTP), informed consent form, and patient information were reviewed and approved by the Independent Ethics Committees (IECs) and Institutional Review Boards (IRBs) of the participating centres.
The DMC was responsible for assessing the safety data from Part A and the safety data (and efficacy data if requested) from Part B of the trial, to ensure the overall safety of patients, and to evaluate the risk/benefit profile of the study treatment.
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were to be entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. If a subject continued to take trial medication, close monitoring was adhered to and all adverse events recorded. Rules were implemented in all trials whereby doses would be reduced if required. Thereafter, if further events were reported, the subject would be withdrawn from the trial. Symptomatic treatment of tumour associated symptoms were allowed throughout.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Apr 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 228
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 153
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 177
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 114
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 107
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 187
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 15
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Worldwide total number of subjects |
1302
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EEA total number of subjects |
618
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
824
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From 65 to 84 years |
466
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85 years and over |
12
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in trial. Subjects attended specialist sites to ensure that they (the subjects) met all implemented inclusion/exclusion criteria. The Subjects were not to be entered to trial for part A & not to be further randomised for Part B, if any of the specific entry criteria was violated. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Part A (All subjects)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was an open-label trial, and blinding of trial medication was not implemented.
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Arms
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Arm title
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Afatinib monotherapy (Part A) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Afatinib 50 mg film-coated tablet was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 40 mg/day and 30 mg/day (following the protocol-defined dose reduction scheme). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Afatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Afatinib 50 mg film-coated tablet was orally admistered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 40 mg/day and 30 mg/day.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one dose of the trial medication. No Statistical analysis [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This milestone only contains subjects randomised to Part B |
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Period 2
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Period 2 title |
Part B (Part A subjects entered Part B)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was an open-label trial, and blinding of trial medication was not implemented.
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Afatinib plus paclitaxel (Part B) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Afatinib 40 mg film-coated tablet dose was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 30 mg/day and 20 mg/day (following the protocol-defined dose reduction scheme) plus paclitaxel 80 mg/m2 administered via intravenous infusion once weekly (7 weeks on/1 week off; 2 dose reductions were allowed following the protocol-defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Afatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Afatinib 40 mg film-coated tablet dose was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 30 mg/day and 20 mg/day
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Investigational medicinal product name |
paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Paclitaxel 80 mg/m2 administered via intravenous infusion once weekly (7 weeks on/1 week off); 2 dose reductions were allowed.
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Arm title
|
Investigators choice of chemotherapy (Part B) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Reference therapy for Part B dose: Depending on schedule Intravenous or oral administration (2 dose reductions were allowed following the protocol defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Investigator's choice of chemotherapy
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Oral use, Intravenous use
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Dosage and administration details |
Depending on schedule Intravenous infusion or oral tablet administration (2 dose reductions were allowed following the protocol defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics).
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| Notes [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: This period only contains subjects randomised to Part B |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Part A (All subjects)
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Reporting group description |
Treated set, i.e. all patients who were documented to have taken at least 1 dose of afatinib 50 mg in Part A of the trial and all patients who received at least 1 dose of trial medication in Part B. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Afatinib monotherapy (Part A)
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Reporting group description |
Afatinib 50 mg film-coated tablet was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 40 mg/day and 30 mg/day (following the protocol-defined dose reduction scheme). | ||
Reporting group title |
Afatinib plus paclitaxel (Part B)
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Reporting group description |
Afatinib 40 mg film-coated tablet dose was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 30 mg/day and 20 mg/day (following the protocol-defined dose reduction scheme) plus paclitaxel 80 mg/m2 administered via intravenous infusion once weekly (7 weeks on/1 week off; 2 dose reductions were allowed following the protocol-defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics). | ||
Reporting group title |
Investigators choice of chemotherapy (Part B)
|
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Reporting group description |
Reference therapy for Part B dose: Depending on schedule Intravenous or oral administration (2 dose reductions were allowed following the protocol defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics). | ||
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End point title |
Progression free survival (Part B) | ||||||||||||
End point description |
Progression free survival (PFS) time as determined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1 from day of randomization until progression for patients randomised to combination therapy with afatinib plus paclitaxel or to investigator's choice of chemotherapy. Median is calculated from the Kaplan−Meier curve.
Randomized Set: This analysis set consist of all randomised patients irrespective of whether treated or not.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until disease progression or death; Up to 32 months
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| Notes [1] - Randomized Set [2] - Randomized Set |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio is calculated from Cox proportional hazard model with treatment as the only factor, stratified by gender and maximum duration of erlotinib or gefitinib (<6 months vs >=6 months).
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Comparison groups |
Afatinib plus paclitaxel (Part B) v Investigators choice of chemotherapy (Part B)
|
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Number of subjects included in analysis |
206
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.003 [3] | ||||||||||||
Method |
stratified log−rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.44 | ||||||||||||
upper limit |
0.85 | ||||||||||||
| Notes [3] - P−value is calculated from two−sided stratified log−rank test |
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End point title |
Progression free survival (Part A) | ||||||||
End point description |
Progression free survival (PFS) as determined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1 for Part A. Median is calculated from the Kaplan−Meier curve.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until disease progression or death; Up to 51 months
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| Notes [4] - Treated set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival (part B) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) as determined by the time from randomization to death in part B. Median is calculated from the Kaplan−Meier curve.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until disease progression or death; Up to 32 months
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| Notes [5] - Randomized set [6] - Randomized set |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio is calculated from Cox proportional hazard model with treatment as the only factor, stratified by gender and maximum duration of erlotinib or gefitinib (<6 months vs >=6 months).
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Comparison groups |
Investigators choice of chemotherapy (Part B) v Afatinib plus paclitaxel (Part B)
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Number of subjects included in analysis |
206
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.7905 [7] | ||||||||||||
Method |
stratified log−rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.76 | ||||||||||||
upper limit |
1.44 | ||||||||||||
| Notes [7] - P−value is calculated from two−sided stratified log−rank test. |
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End point title |
Objective response (Part A) | ||||||||
End point description |
Objective response (complete response [CR], partial response [PR]) of BIBW 2992 monotherapy according to RECIST 1.1 for Part A.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post baseline tumour-imaging was performed atevery 6 weeks thereafter until disease progression; upto 51 months
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| Notes [8] - Treated set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Objective response (Part B) | ||||||||||||
End point description |
Objective response (CR, PR) of BIBW 2992/paclitaxel combination therapy and comparator chemotherapy in Part B after progression in Part A according to RECIST 1.1 .
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post baseline tumour-imaging was performed at every 8 weeks thereafter until disease progression; up to 32 Months
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| Notes [9] - Randomized Set [10] - Randomized Set |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% CI and p−value (two−sided) from logistic regression stratified for maximum treatment duration of prior erlotinib or gefitinib (>=6 months vs <6 months) and gender.
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Comparison groups |
Afatinib plus paclitaxel (Part B) v Investigators choice of chemotherapy (Part B)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
206
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0065 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.98
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.357 | ||||||||||||
upper limit |
6.543 | ||||||||||||
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End point title |
Intensity and incidence of adverse events (AEs) for Part A & Part B. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety of BIBW 2992 as indicated by intensity and incidence of adverse events, graded according to United States National Cancer Institute Common terminology Criteria for Adverse Events (US NCI CTCAE) Version 3.0 both for Part A and Part B.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first administration of treatment until 28 days after last drug administration, upto 51 Months (Part A) and from randomization until 28 days after last drug administration of Trial medication, upto 32 Months (Part B)
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| Notes [11] - Treated Set [12] - Treated Set [13] - Treated Set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first administration of treatment until 28 days after last drug administration, upto 51 Months (Part A) and from randomization until 28 days after last drug administration of Trial medication, upto 32 Months (Part B).
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Adverse event reporting additional description |
Part A-events that started within the period defined by the first administration of afatinib until randomization into Part B or 28 days after the last administration of afatinib, whichever occurred first. Part B-events that started within the period from randomization through 28 days after the last administration of trial medication.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Afatinib monotherapy (Part A)
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Reporting group description |
Afatinib 50 mg film-coated tablet was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 40 mg/day and 30 mg/day (following the protocol-defined dose reduction scheme). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Afatinib plus paclitaxel (Part B)
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Reporting group description |
Afatinib 40 mg film-coated tablet dose was orally administered once daily of each 28-day treatment course, with dose reductions to 30 mg/day and 20 mg/day (following the protocol defined dose reduction scheme) plus paclitaxel 80 mg/m2 administered via intravenous infusion once weekly (7 weeks on/1 week off; 2 dose reductions were allowed following the protocol defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Investigators choice of chemotherapy (Part B)
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Reporting group description |
Reference therapy for Part B dose: Depending on schedule Intravenous or oral administration (2 dose reductions were allowed following the protocol defined dose reduction scheme and the current local summary of product characteristics). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Feb 2010 |
Inclusion criterion 2 was changed by Protocol Amendment 1 to specify that cytotoxic chemotherapy was to include a platinum-based regimen in patients eligible for a platinum-based therapy for advanced or
metastatic disease. In addition, a change was made to the wording of the first exemption to inclusion criterion 2, to specify that patients with a known EGFR mutation were eligible for the study after therapy with a TKI without prior chemotherapy. It was also clarified that patients were exempt from the requirements of inclusion criterion 2 if they fulfilled either of the exemption criteria. |
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04 May 2010 |
The amendment also specified that potent P-gp inhibitors and inducers were not to be taken by patients participating in the trial and that exemptions to this rule were to be discussed by the Investigator and sponsor. |
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24 Jun 2010 |
The original CTP also stated that after successful pharmacogenetic testing any remaining blood sample material would be destroyed; Protocol Amendment 3 specified that samples would be destroyed within 3 years after the end of the trial. |
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12 Jan 2011 |
Protocol Amendment 4 specified PFS as the primary efficacy endpoint for the trial. This change was based on the results from a previous study (LUX Lung 1, BI trial 1200.23, [P10-12529]) performed in a comparable study population. |
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05 Oct 2011 |
Protocol Amendment 5 specified that an interim analysis was to be conducted when all patients had been treated for at least 12 weeks during Part A of the trial. |
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17 Sep 2012 |
The restrictions for patients receiving afatinib were updated according to recent data. The restriction to avoid P-gp modulators (as implemented by Protocol Amendment 2) was removed and replaced by a general warning that combinations of afatinib with P-gp modulators were to be used with caution. The assessment of adverse events and the clinical evaluation of liver injury were updated according to new corporate standards. The central evaluation of ECG data in Part B was to be stopped after approval of Amendment 6, as previous clinical data showed that afatinib does not have an effect on QTc or other ECG parameters. |
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18 Jan 2013 |
Since the enrolment in Part B was lower than expected, Amendment 7 changed the planned time points for the analysis of PFS and OS. The primary analysis of PFS was to be performed after all randomised patients were followed for at least 6 months, with a target date of 1 Oct 2013. |
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11 Sep 2013 |
The order and categorisation of endpoints was changed for consistency with clinicaltrials.gov-requirements. As secondary endpoints defined were PFS according to RECIST version 1.1 in Part A, OS in Part B, objective response according to RECIST version 1.1 in Part A, and objective response according to RECIST version 1.1 in Part B. Safety and HRQOL were to be assessed as further endpoints, not as secondary endpoints. |
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06 Feb 2014 |
Randomisation within Part B was stopped with Protocol Amendment 9 |
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07 Apr 2015 |
Routine assessments were adapted (simplified or shortened) in Protocol Amendment 10 because the primary analysis of PFS had been completed and sufficient data had been collected for the final overall survival analysis. Monitoring was adjusted to an appropriate level. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
