| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Hypercholesterolemia
Hipercolesterolemia primaria |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020603 |
| E.1.2 | Term | Hypercholesterolaemia |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
En pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo cardiovascular elevado con C LDL ≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l) y ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l), evaluar:
1) al final de la fase I, la reducción porcentual adicional del C LDL mediante el cambio a ezetimiba 10 mg + atorvastatina 10 mg administrados conjuntamente en comparación con atorvastatina 20 mg en los pacientes que no estén controlados adecuadamente con atorvastatina 10 mg antes de la aleatorización.
2) al final de la fase I, la reducción porcentual adicional del C LDL mediante el cambio a ezetimiba 10 mg + atorvastatina 10 mg administrados conjuntamente en comparación con rosuvastatina 10 mg en los pacientes que no estén controlados adecuadamente con atorvastatina 10 mg antes de la aleatorización. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
En pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo cardiovascular elevado con C LDL ≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l) y ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l), evaluar:
1) al final de la fase II, la reducción porcentual adicional del C LDL mediante el cambio a ezetimiba 10 mg + atorvastatina 20 mg administrados conjuntamente en comparación con atorvastatina 40 mg en los pacientes que no estén controlados adecuadamente con atorvastatina 10 mg antes de la aleatorización y no estén controlados adecuadamente con atorvastatina 20 mg durante la fase I.
2) al final de la fase II, la reducción porcentual adicional del C LDL mediante el cambio a ezetimiba 10 mg + atorvastatina 20 mg administrados conjuntamente en comparación con rosuvastatina 20 mg en los pacientes que no estén controlados adecuadamente con atorvastatina 10 mg antes de la aleatorización y no estén controlados adecuadamente con rosuvastatina 10 mg durante la fase I.
Véase el protocolo sobre los restantes objetivos secundarios |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Pacientes de ambos sexos de ≥ 18 y < 80 años de edad.
2.El paciente comprende los procedimientos del estudio y los riesgos que supone, y acepta voluntariamente participar en él dando su consentimiento informado por escrito.
3.El paciente presenta un riesgo cardiovascular elevado (determinada por medio de una evaluación del riesgo cardiovascular preliminar con valores de laboratorio históricos) y se cumple una de las condiciones siguientes:
- No ha recibido tratamiento hipolipemiante con anterioridad (o no ha recibido dicho tratamiento durante ≥ 6 semanas antes de la visita 1) y tiene un valor histórico de C LDL aproximadamente dentro del intervalo indicado en el protocolo. *
O BIEN
- En la actualidad recibe dosis estables de una estatina, ezetimiba o combinación estatina + ezetimiba de las que se indican a continuación con una eficacia de reducción del C LDL equivalente o menor que la de atorvastatina 10 mg y tiene un valor histórico de C LDL aproximadamente dentro del intervalo indicado en el protocolo: *
Simvastatina 10, 20 mg
Pitavastatina 1 mg
Atorvastatina 10 mg
Pravastatina 10, 20, 40 mg
Fluvastatina 20, 40, 80 mg
Lovastatina 10, 20, 40 mg
Ezetimiba 10 mg
Ezetimiba 10 mg + lovastatina 10 mg
Ezetimiba 10 mg + pravastatina 10 mg
Ezetimiba 10 mg + fluvastatina 20 mg
4.El paciente está dispuesto a seguir la dieta de modificaciones terapéuticas del modo de vida (TLC) del ESC / NCEP ATP III o una dieta hipocolesterolemiante similar durante el estudio.
5.Se trata de una mujer en edad fértil que acepta abstenerse* de mantener relaciones sexuales o utilizar (o hacer que su pareja utilice) 2 métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables son: dispositivo intrauterino (DIU), diafragma con espermicida, preservativo, vasectomía y anticonceptivos hormonales no cíclicos. *
6.Mujeres que reciben hormonoterapia no cíclica (por ejemplo, tratamiento hormonal sustitutivo no cíclico o cualquier antagonista/agonista de los estrógenos o anticonceptivos orales no cíclicos) en caso de mantener una dosis y una pauta estables como mínimo 8 semanas antes de la visita 1 y de estar dispuestas a continuar con la misma pauta durante todo el estudio.
Los pacientes serán elegibles para acudir a la visita 3 (semana 1) si cumplen los siguientes criterios:
7.El paciente presenta un valor de C LDL sin o con tratamiento dentro del intervalo indicado en el apéndice 6.4 en la visita 2 (muestra obtenida en la visita 1).
8.El paciente presenta un valor de transaminasas hepáticas (ALT y AST) ≤ 2 veces el LSN (muestra obtenida en la visita 1) sin hepatopatía activa en la visita 2.
9.El paciente presenta una concentración de creatina cinasa (CK) ≤ 3 veces el LSN en la visita 2 (muestra obtenida en la visita 1).
10.El paciente presenta una concentración de triglicéridos (TG) ≤ 350 mg/dl (3,95 mmol/l) (muestra obtenida en la visita 1).
11.El paciente cumple las directrices actualizadas del NCEP ATP III/ AHA ACC de 2006 y las recomendaciones de las Fourth Joint European Societies de 2007 en cuanto al riesgo elevado. Los criterios de riesgo se determinan mediante la fórmula de Framingham (con los valores lipídicos obtenidos en la visita 1) (apéndice 6.5).
- Pacientes de riesgo elevado sin enfermedad cardiovascular (ECV) , entre ellos, pacientes con (1) diabetes (2) múltiples factores de riesgo y un riesgo de CC a los 10 años > 20 % (determinado mediante la fórmula de Framingham)
- Pacientes de riesgo elevado con enfermedad cardiovascular (ECV)2, entre ellos, pacientes con enfermedad coronaria y otras vasculopatías ateroscleróticas consolidadas
Los pacientes serán elegibles para acudir a la visita 5 (semana 5) si cumplen los siguientes criterios:
12.El paciente ha completado el período de preinclusión con atorvastatina 10 mg de 5 semanas.
13.El paciente presenta un cumplimiento de la medicación recibida durante el período de preinclusión con placebo (determinado mediante recuento de comprimidos) del 75 % como mínimo; si el cumplimiento es < 75 %, podrá continuar en el estudio si cumple todos los demás criterios y el personal del centro le llama por teléfono con regularidad para recordarle que tome la medicación del estudio.
14.Concentración de C LDL ≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l) y ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) en la visita 4 (muestra obtenida en la visita 3).
15.El paciente presenta una concentración de triglicéridos (TG) ≤ 400 mg/dl (4,52 mmol/l) (muestra obtenida en la visita 3).
Criterios de la visita 6
Si desea información adicional sobre los criterios de la visita 6, consulte los procedimientos de la visita 6. Los pacientes serán elegibles para acudir a la visita 7 (semana 11) si cumplen los siguientes criterios:
16.El paciente ha completado el período de tratamiento doble ciego de 6 semanas.
17.Notificación por el SIRV de que el paciente es apto para pasar directamente a la visita 6 *
* Véase el protoco |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.El paciente es de raza asiática.
2.El paciente presenta hipersensibilidad o intolerancia a ezetimiba, atorvastatina, rosuvastatina o cualquier componente de estos fármacos, o tiene antecedentes de miopatía o rabdomiólisis significativa con ezetimiba o con alguna estatina.
3.El paciente consume habitualmente más de 2 bebidas alcohólicas al día (promedio > 14 bebidas alcohólicas por semana). *
4.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
5.El paciente ha recibido tratamiento con otro fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la visita 1 (semana 6).
6.El paciente presenta cualquier afección o situación que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo para él o interferir en su participación en el estudio.
Enfermedades prohibidas
7.El paciente presenta insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA (New York Heart Association).
8.El paciente ha sufrido un infarto de miocardio o un síndrome coronario agudo o se le ha practicado cirugía de derivación arterial coronaria en los 3 meses anteriores a la visita 1.
9.El paciente presenta arritmias cardíacas no controladas o cambios significativos recientes en el electrocardiograma (ECG) obtenido en los 6 meses anteriores a la visita 1.
10.El paciente presenta hipercolesterolemia familiar homocigótica o se ha sometido a aféresis de C LDL.
11.El paciente se ha sometido a una derivación ileal parcial o una derivación gástrica, o presenta malabsorción intestinal significativa.
12.El paciente presenta hipertensión no controlada (con tratamiento o sin él) con presión arterial sistólica > 160 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg en la visita 2 (semana –5). Se insta a los investigadores a conseguir un control máximo de la presión arterial de acuerdo con las directrices actuales.
13.El paciente presenta una filtración glomerular estimada (FGe) < 30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, Modificación de la dieta en la nefropatía) de 4 variables en la visita 1 (calculada en el laboratorio central), síndrome nefrótico u otra nefropatía clínicamente significativa en la visita 1 (semana 6).
14.El paciente presenta una enfermedad endocrina o metabólica no controlada que influye en los lípidos o las lipoproteínas del suero en la visita 1 (semana 6). *
15.El paciente presenta algún trastorno de los sistemas hematológico, digestivo o nervioso central, incluidas enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, ictus o AIT) y degenerativas que pudieran limitar la evaluación o participación en el estudio.
16.El paciente presenta diabetes mellitus de tipo I o II mal controlada (HbaA1c ≥ 8,5 % en la visita 1) o recién diagnosticada (en los 3 meses anteriores a la visita 1) o tiene antecedentes recientes de hipoglucemia repetida o de inestabilidad en el control de la glucemia, o ha cambiado la medicación antidiabética o ha modificado la pauta de insulina en ± 10 unidades, en los 2 meses anteriores a la visita 1 (semana 6). *
17.El paciente está infectado por el VIH *.
18.El paciente tiene antecedentes de una neoplasia maligna ≤ 5 años antes de la firma del consentimiento informado, excepto un carcinoma basocelular o espinocelular de piel debidamente tratado o un cáncer de cuello uterino in situ . *
19.El paciente presenta antecedentes de inestabilidad mental, drogadicción o alcoholismo en los 5 años anteriores o enfermedades psiquiátricas importantes no controladas adecuadamente y estables con tratamiento farmacológico.
Tratamientos prohibidos
20.El paciente está tomando medicamentos que son inhibidores potentes del citocromo P 450 3A4 (CYP3A4), como antifúngicos azólicos sistémicos,eritromicina, claritromicina o ciclosporina. *
21.El paciente está tomando otros fármacos que puedan aumentar el riesgo de miopatía, como las combinaciones de inhibidores de la proteasa *
22.El paciente consume > 5 tazas (1,2 l) de zumo de pomelo al día.
23.El paciente ha tomado hipolipemiantes distintos de las estatinas, incluidos los suplementos de aceites de pescado de venta sin receta que contengan > 200 mg/día de EPA+DHA , extracto de levadura roja, Cholestin™, secuestradores de ácidos biliares, otros inhibidores de la HMG CoA reductasa u otros hipocolesterolemiantes no indicados a continuación, ezetimiba/simvastatina y niacina (> 200 mg/día) en las 6 semanas anteriores a la visita 1 o fibratos en las 8 semanas anteriores a la visita 1. *
24.El paciente recibe tratamiento con corticoides sistémicos (esteroides por vía intravenosa, intramuscular u oral). *
25.El paciente recibe en la actualidad tratamiento con psilio, otros laxantes a base de fibra, margarinas con fitosteroles o medicamentos de venta sin receta que afecten a las concentraciones séricas de lípidos, a menos que haya seguido una pauta de tratamiento estable durante al menos 6 semanas antes de la visita 1 (semana 6) y acepte mantenerla mientras dure el estudio.
26.El paciente ha recibido tratamiento con orlistat, sibutramina u otr |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| variación porcentual del C LDL entre el momento basal y el momento final. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 232 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Ultima visita del último paciente
Last visit of the last subject |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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