| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión del HER2
patients with metastatic HER2 over-expressing breast cancer |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057654 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer female |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
El objetivo primario es determinar si el BIBW 2992 y la vinorelbina i.v. prolongan la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el trastuzumab y la vinorelbina i.v.
The primary objective is to determine whether BIBW 2992 and vinorelbine i.v. prolongs progression-free survival (PFS) in comparison to trastuzumab and vinorelbine i.v. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Objetivos secundarios son:
- Evaluación de eficacia (supervivencia global, la mejor evaluación por RECIST, retracción del tumor)
- el mantenimiento del peso corporal y el estado funcional del ECOG
- calidad de vida relacionada con la salud
- la seguridad
- la farmacocinética del BIBW 2992
Secondary objectives are:
- further evaluation of efficacy (best RECIST assessment, overall survival, tumour shrinkage),
- health status (ECOG, weight)
- quality of life
- safety (adverse events, laboratory)
- pharmacokinetics |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
En centros de investigación seleccionados se realizará un subestudio de marcadores biológicos sobre biopsias frescas. Fecha y versión son las mismas del protocolo. Para investigar el fundamento de la inhibición del EGFR / HER1 y del HER2 por el BIBW 2992 sobre la inhibición sólo del HER2 por el trastuzumab
At selected sites and on patient consent: Exploratory biomarkers sub-study on fresh biopsies. date and version: same as main protocol The objective is to investigate the rationale of |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
•pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo •no se permite el tratamiento previo dirigido al HER2 que sea diferente al trastuzumab
•no se permite el tratamiento previo con vinorelbina
•las pacientes deben haber recibido quimioterapia previa conteniendo taxanos y / o antraciclinas
•las pacientes deben haber progresado con un tratamiento previo con trastuzumab, es decir, pacientes con:
-Cáncer de mama metastático en primera línea habiendo fracasado con trastuzumab adyuvante o dentro de los 12 meses de finalizado el tratamiento con trastuzumab adyuvante; el tratamiento previo con trastuzumab debe haber sido de por lo menos 9 semanas
-Cáncer de mama metastático en segunda línea habiendo fracasado con trastuzumab en primera línea o dentro de los 6 meses de haber finalizado el tratamiento de primera línea con trastuzumab; el tratamiento previo con trastuzumab debe haber sido de por lo menos 6 semanas.
•Debe tener una muestra de tejido tumoral (almacenada) disponible para la repetición de la evaluación central del estado del HER2 y probar el HER2 positivo. El estado del HER2 debe ser confirmado por el laboratorio contratado por el promotor antes de la randomización. La sobreexpresión del HER2 se define como IHC 3 + o IHC 2 + con confirmación refleja de FISH positiva.
• Por lo menos una lesión medible de acuerdo con RECIST 1.1
?patients with metastatic HER2-positive breast cancer
?no prior HER2-targeted treatment other than trastuzumab allowed
?no prior vinorelbine treatment allowed
?patients should have received prior taxane and/or anthracycline containing chemotherapy
?patients must have progressed on one prior trastuzumab treatment, i.e. patients with:
- First-line metastatic breast cancer failing on adjuvant trastuzumab or within 12 months of completion of adjuvant trastuzumab treatment; prior trastuzumab treatment must have been at least 9 weeks
- Second-line metastatic breast cancer failing on first-line trastuzumab or within 6 months of completion of first-line trastuzumab treatment; prior trastuzumab treatment must have been at least 6 weeks
?Must have (archived) tumour tissue sample available for central re-assessment of HER2-status and prove HER2-positive. HER2 status must be confirmed by sponsor contracted laboratory prior to randomisation.
?At least one measurable lesion according to RECIST 1.1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Tratamiento previo con pequeñas moléculas o anticuerpos dirigidos al EGFR/HER2 diferentes al trastuzumab.
2.Tratamiento previo con vinorelbina.
3.Enfermedad pulmonar intersticial pre-existente conocida. 4.Radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o cirugía (diferente a la biopsia) dentro de las 4 semanas (2 semanas para terapia hormonal) antes de la randomización.
5. Metástasis cerebrales activas (definida como estable durante < 4 semanas y/o sintomática y/o requiriendo cambios del tratamiento con anticonvulsivos o esteroides dentro de las últimas 4 semanas y/o enfermedad leptomeníngea). A las pacientes con antecedentes conocidos de metástasis cerebrales se les debe realizar un estudio por imágenes del cerebro en la evaluación basal para garantizar que la enfermedad está estable.
6. Cualquier otro cáncer actual o cáncer diagnosticado dentro de los últimos cinco (5) años (diferente al cáncer de piel no melanoma y al cáncer de cuello uterino in situ). 7. Trastornos gastrointestinales agudos significativos o recientes con diarrea como un síntoma principal, por ej., enfermedad de Crohn, mala absorción o diarrea de cualquier etiología de grado CTC ≥ 2.
8. Antecedentes o presencia de anormalidades cardiovasculares clínicamente relevantes, tales como hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 de la clasificación de la NYHA, angina inestable o arritmia mal controlada. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la randomización. 9. Función cardiaca del ventrículo izquierdo con fracción de eyección en reposo menor del 50 %. 10. Cualquier otra enfermedad concomitante o disfunción orgánica seria que a criterio del investigador podría, ya sea comprometer la seguridad de la paciente o interferir con la evaluación de la seguridad del medicamento del estudio. 11. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 / mm3. 12. Recuento de plaquetas < 75.000 / mm3. 13. Aclaramiento de creatinina calculada < 60 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault para el IFG estimado, véase el Apéndice 1) o creatinina en suero > 1,5 veces el límite superior de normalidad. 14. Bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de normalidad.
15. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) (si relacionada con metástasis hepáticas > 5 veces el LSN).
16. Mujeres en edad fértil, que no acepten usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante el estudio, véase la Sección 5.2.2.4.
17. Embarazo o lactancia.18. Pacientes que no pueden cumplir con el protocolo. 19. Infección por hepatitis B conocida, infección por hepatitis C conocida o portador del VIH conocido.
20. Abuso de drogas ilícitas activas o de alcohol conocido o sospechado.21. Requisito para tratamiento con cualquiera de las medicaciones concomitantes prohibidas enumeradas en la Sección 4.2.2.1. 22. Cualquiera de las contraindicaciones para la terapia con vinorelbina o trastuzumab.
23. Hipersensibilidad conocida al BIBW 2992 o a los excipientes de cualquiera de los medicamentos del estudio. 24. Uso de cualquier medicamento en investigación dentro de las 4 semanas de la randomización.
1.Prior treatment with EGFR/HER2-targeted small molecules or antibodies other than trastuzumab
2.Prior treatment with vinorelbine
3.Known pre-existing interstitial lung disease
4.Radiotherapy, chemotherapy, hormone therapy, immunotherapy or surgery (other than biopsy) within 4 weeks (2 weeks for hormone therapy) prior to randomisation.
5.Active brain metastases (defined as stable for <4 weeks and/or symptomatic and/or requiring changes of treatment with anticonvulsants or steroids within the past 4 weeks and/or leptomeningeal disease). Patients with known history of brain metastases should undergo a baseline brain image to ensure that the disease is stable
6.Any other current malignancy or malignancy diagnosed within the past five (5) years (other than non-melanomatous skin cancer and in situ cervical cancer).
7.Significant or recent acute gastrointestinal disorders with diarrhoea as a major symptom e.g. Crohn's disease, malabsorption or CTC grade ?2 diarrhoea of any aetiology.
8.History or presence of clinically relevant cardiovascular abnormalities such as uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA classification of 3, unstable angina or poorly controlled arrhythmia. Myocardial infarction within 6 months prior to randomisation.
9.Cardiac left ventricular function with resting ejection fraction of less than 50%.
10.Any other concomitant serious illness or organ system dysfunction which in the opinion of the investigator would either compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety of the test drug.
11.Absolute neutrophil count (ANC) < 1500 / mm³.
12.Platelet count < 75,000 / mm³
13.Calculated creatinine clearance < 60 ml / min (using Cockcroft-Gault formula for |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
El criterio de valoración primario de este estudio es la supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo desde la fecha de randomización hasta la fecha de progresión de la enfermedad o hasta la fecha de muerte si una paciente falleció antes. El análisis se basará en la evaluación de las imágenes del tumor como revisadas por una unidad central independiente, ciega a las asignaciones de los tratamientos.
El análisis primario de la SLP se realizará cuando por lo menos 484 pacientes hayan progresado (sobre la base de la revisión central) o fallecido.
The primary endpoint of this study is progression-free survival, defined as the time from the date of randomisation to the date of disease progression, or to the date of death if a patient died earlier. The analysis will be based upon the evaluation of tumour imaging as reviewed by an independent central unit, blinded to treatment assignments.
The primary analysis of PFS will be conducted when at least 484 patients have progressed (based on central review) or died. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| exploratory biomarkers in sub-study |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 89 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| El estudio se dará por terminado tan pronto como la última paciente haya completado la última visita de seguimiento adicional documentando la progresión de la enfermedad o el comienzo de un tratamiento nuevo. En el caso que las pacientes se encuentren aún en tratamiento cuando se está realizando el informe del Estudio, estas pacientes serán, o bien incluidas en un estudio de seguimiento o alternativamente se las mantendrá en tratamiento en este estudio. Esas pacientes serán informadas en Anexo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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