| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mieloma Múltiple (MM), en pacientes en recaída. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP), en pacientes tratados con PAN en combinación BTZ/Dex frente a pacientes tratados con placebo en combinación con BTZ/Dex. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secundarios principales:
• Comparar la SG (supervivencia global)Otros secundarios:
• Comparar la TRG (tasa de respuesta global) que consta de RC, RcC y RP
• Comparar la TRM (tasa de respuesta menor)
• Comparar el TR (tiempo hasta la respuesta)
• Comparar el TP (tiempo hasta la progresión)
• Evaluar la duración de la respuesta (DR; desde la primera RP que ocurra o mejor)
• Evaluar la seguridad de la terapia de combinación
• Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas del mieloma múltiple |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Titulo: "Estudio complementario de biomarcadores en el estudio Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de panobinostat en combinación con bortezomib y dexametasona, en pacientes con mieloma múltiple en recaída". Version 00, fecha 23-Sep-2009.
Objetivos: Correlacionar las características basales moleculares de la célula del tumor con la respuesta. Investigar la RC molecular definida en los criterios del IMWG80 con ASO-PCR, en pacientes con RC. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Los pacientes deben presentar un diagnóstico previo de mieloma múltiple, basado en las definiciones del IMWG 2003. Deberán haber cumplido los tres siguientes criterios:
a. Inmunoglobulina monoclonal (componente M) con electroforesis y con inmunofijación en suero o en orina total de 24 horas.
b. Células plasmáticas (clonales) en la médula ósea ≥ 10% o plasmocitoma confirmado con biopsia
c. Afectación relacionada de tejidos u órganos (Síntomas de CRAB: anemia, hipercalcemia, lesiones óseas líticas, insuficiencia renal, hiperviscosidad amiloidosis o infecciones recurrentes)
2. Pacientes con 1 a 3 líneas previas de terapia que precisen retratamiento del mieloma (cf IMWG 2003) para una de las 2 condiciones siguientes:
a. En recaída, definida por enfermedad que recurrió en un paciente que respondió bajo una terapia previa, que alcanzó una RM o mejor y que no ha progresado con esta terapia ni hasta 60 días de la última dosis de dicha terapia. Los pacientes tratados previamente con BTZ pueden ser elegibles.
b. En recaída y refractario a una terapia, siempre que cumpla ambas condiciones:
- paciente que haya recaído tras por lo menos una línea previa
- y paciente que fue refractario a otra línea (excepto BTZ), no alcanzando una RM o que progresó bajo dicha terapia, o en un plazo de 60 días de su última dosis.
3. Los pacientes deben presentar enfermedad medible en proteína M en la selección del estudio, definido por al menos una de las siguientes mediciones, según los límites clarificados en las definiciones de la enfermedad del IMWG 2003 (Kyle, et al 2003):
• Proteína-M en suero ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
• Proteína-M en orina ≥ 200 mg/24 h
4. Los pacientes tratados con radioterapia local con o sin exposición concomitante a esteroides para el control del dolor o para el manejo de la compresión de una raíz nerviosa/medular son elegibles. Deberán haber transcurrido dos semanas desde la última fecha de la radioterapia, que se recomienda que sea de un campo limitado. A los pacientes que precisen radioterapia concurrente se les debería posponer la inclusión en el protocolo hasta que la radioterapia finalice y hayan transcurrido 2 semanas desde la fecha de la última terapia.
5. La edad del paciente ha de ser ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
6. El paciente ha de presentar un estado funcional (PS) del Grupo de Oncología Cooperativo del Este de ≤ 2.
7. El paciente ha de presentar los siguientes valores de laboratorio dentro de las 3 semanas previas al inicio de la medicación del estudio (los análisis de laboratorio pueden repetirse, cuando esté clínicamente indicado, para obtener valores aceptables antes de considerarlo un fallo de selección, pero no han de administrarse terapias de soporte dentro de la semana previa a los análisis de selección para recuentos de plaquetas o recuento de neutrófilos absoluto)
a. Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
b. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109 /L
c. Potasio, magnesio, fósforo séricos dentro de los límites de normalidad (DLN) del centro de estudio
d. Calcio total (corregido para albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LIN y no mayor a grado 1 de los CTCAE en caso de valor elevado.
Nota: Pueden administrarse suplementos de potasio, calcio, magnesio y/o fósforo para corregir valores que sean < LIN:
e. AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN
f. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 LSN (o ≤ 3,0 x LSN, si el paciente padece síndrome de Gilbert)
g. Niveles de creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
8. El paciente ha de proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección.
9. El paciente ha de poder tragar las cápsulas.
10. El paciente ha de poder cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
11. Las mujeres físicamente fértiles (WOCBP) deberán presentar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pacientes que hayan progresado bajo todas las líneas previas de terapia antimieloma (refractario primario)
2. Pacientes que hayan sido refractarios a BTZ previo
3. Pacientes que han recibido trasplante alogénico de células madre y que presenten enfermedad injerto contra huésped activa o con necesidad de tratamiento inmunosupresor.
4. Pacientes que muestren intolerancia a bortezomib o a dexametasona o a componentes de estos fármacos o presenten alguna contraindicación a uno o al otro fármaco, siguiendo la información de prescripción localmente aplicable.
5. Pacientes con neuropatía periférica ≥ a grado 2 o neuropatía periférica de grado 1 con dolor en la exploración clínica dentro de los 14 días antes de la aleatorización.
6. Pacientes que recibieron tratamiento previo con inhibidores de la DAC incluyendo panobinostat.
7. Pacientes que precisen ácido valproico para cualquier condición médica durante el estudio o durante los 5 días previos a la primera administración de panobinostat/tratamiento del estudio.
8. Pacientes que tomen cualquier terapia antineoplásica concomitantemente (los bifosfonatos están permitidos sólo si se iniciaron antes del comienzo del periodo de selección)
9. Pacientes con otra enfermedad maligna primaria < 3 años desde la primera dosis del tratamiento del estudio
10. Pacientes que recibieron:
a. quimioterapia antimieloma previa o medicación que incluya IMiDs y Dex ≤ 3 semanas antes de iniciar el estudio.
b. terapia experimental o inmunoterapia biológica que incluya anticuerpos monoclonales ≤ 4 semanas antes del inicio del estudio.
c. terapia de radiación previa ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes del inicio del estudio.
11. Pacientes que no se hayan recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia asociadas con los tratamientos listados anteriormente a < grado 2 de los CTCAE.
12. Pacientes que hayan sido sometidos a cirugía mayor ≤ 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia a < grado 2 de los CTCAE.
13. Pacientes con evidencia de hemorragia interna o de la mucosa
14. Pacientes con diarrea no resuelta ≥ grado 2 de los CTCAE
15. Pacientes con deterioro de la función cardíaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:
a. LVEF < LIN del valor normal del centro, determinado con ECHO o MUGA
b. uso obligatorio de un marcapasos cardíaco permanente
c. síndrome congénito de QT prolongado
d. antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares
e. bradicardia en reposo definida como < 50 pulsaciones por minuto
f. QTcF > 450 mseg en el ECG de selección
g. bloqueo completo de rama izquierda (LBBB), bloqueo bifascicular
h. cualquier segmento ST clínicamente significativo y/o anomalías en la onda T
i. presencia de fibrilación auricular inestable (velocidad de respuesta ventricular > 100 ppm). Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden incluirse siempre que no cumplan otros criterios de exclusión cardíacos.
j. infarto de miocardio o angina de pecho inestable ≤ 6 meses antes de iniciar la medicación del estudio
k. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III-IV de la Asociación de cardiología de Nueva York)
l. otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa o enfermedad vascular (por ejemplo, hipertensión incontrolada)
16. Pacientes que tomen medicaciones con riesgo relativo de prolongación del intervalo QT o que induzcan Torsade de pointes, si dicho tratamiento no puede ser suspendido o cambiado por otra medicación distinta antes de iniciar la medicación del estudio
17. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de panobinostat (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas incontroladas, vómitos, síndrome de mala absorción, obstrucción o resección del intestino delgado y/o estómago)
18. Pacientes con cualquier otra condición médica incontrolada y/o severa concurrente (por ejemplo, diabetes incontrolada, infección incontrolada o activa, enfermedad pulmonar restrictiva crónica u obstructiva crónica incluyendo disnea en reposo por cualquier causa, disfunción incontrolada de las tiroides) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento con el protocolo.
19. Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad frente al VIH o antecedentes de hepatitis B o C tratada/activa (no es necesaria una prueba para la selección)
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres físicamente fértiles (WOCBP) que no deseen utilizar un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después del tratamiento, uno de cuales métodos anticonceptivos deberá ser un método de barrera.
21. Pacientes varones que no deseen utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el estudio y durante los 3 meses después de la finalización de la evaluación del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Variable de eficacia principal:
SLP (basado en los criterios de la EBMT modificados, es decir recaída para pacientes en RC o en RcC o PE en pacientes ni en RC ni en RcC |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Analisis correlativo de Biomarcadores |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 82 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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