| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Insuficiencia Cardíaca Crónica |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008502 |
| E.1.2 | Term | CHF |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Comprobar si LCZ696 es superior a enalapril en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de la variable compuesta, que se define como muerte CV u hospitalización debido a IC, en pacientes con ICC (clase II – IV de la NYHA) y fracción de eyección reducida. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Comprobar si LCZ696, en comparación con enalapril, mejora la puntuación clínica sumaria de los síntomas de IC y las limitaciones físicas (evaluadas mediante el Cuestionario de Miocardiopatía Kansas City [KCCQ]) a los 8 meses.
• Comprobar si LCZ696 es superior a enalapril en retrasar el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa.
• Comprobar si LCZ696 es superior a enalapril en retrasar el tiempo hasta el primer acontecimiento de (1) una disminución del 50% en la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) respecto a la basal, (2) una disminución >30 mL/min/1,73 m2 en la TFGe respecto a la basal, o (3) alcanzar la enfermedad renal en fase terminal (end stage renal disease, ESRD). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1.Farmacocinética de Valsartán, AHU377 y LBQ657 en pacientes con Insuficiencia Cardiaca Crónica tomando LCZ696. Objetivo: Caracterizar la farmacocinética (PK) de valsartán, AHU377 y LBQ657 en fase de equilibrio en pacientes que reciben LCZ696 bid utilizando la modelización de la población y/o métodos no compartimentales
2.Comparar los efectos de LCZ696 y enalapril sobre biomarcadores previamente especificados. Objetivo: Comparar los efectos de LCZ696 y enalapril sobre biomarcadores previamente |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Los pacientes deben otorgar su consentimiento informado por escrito antes de que se realice ninguna evaluación.
2. Pacientes ambulatorios ≥ 18 años de edad, hombres o mujeres.
3. Pacientes con diagnóstico de ICC clase II-IV de la NYHA y fracción de eyección reducida:
o FEVI ≤ 40% en la Visita 1 (se acepta cualquier medición local, realizada en los últimos 6 meses utilizando ecocardiografía, MUGA, TAC, RM o angiografía ventricular, siempre y cuando ninguna medición posterior esté por encima del 40%)
o BNP ≥ 150 pg/ml (NT-proBNP ≥ 600 pg/ml) en la Visita 1 O BNP ≥ 100 pg/mL (NT-proBNP ≥ 400 pg/ml) y hospitalización debido a IC en los últimos 12 meses
4. Los pacientes deben estar recibiendo un IECA o un ARAII a una dosis estable de al menos enalapril 10 mg/día o equivalente durante al menos 4 semanas antes de la Visita 1.
o Para este protocolo, las dosis de otros IECAs que se considere que son equivalentes a enalapril 10 mg/día incluyen captopril 100 mg/día, cilazapril 2,5 mg/día, fosinopril 20 mg/día, lisinopril 10 mg/día, moexipril 7,5 mg/día, perindopril 4 mg/día, quinapril 20 mg/día, ramipril 5 mg/día, trandolapril 2 mg/día, y zofenopril 30 mg/día.
o Para este protocolo, las dosis de ARAII que se considera que son equivalentes a enalapril 10 mg/día incluyen candesartán 16 mg/día, eprosartán 400 mg/día, irbesartán 150 mg/día, losartán 50 mg/día, olmesartán 10 mg/día, telmisartán 40 mg/día, y valsartán 160 mg/día.
5. Los pacientes deben recibir tratamiento con un betabloqueante, salvo si está contraindicado o no se tolera, a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la Visita 1 (se deberían documentar los motivos en el caso de los pacientes que no estén recibiendo las dosis objetivo para la ICC según las directrices locales, o en ausencia de dicha medicación). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uso de otros fármacos en investigación en el momento del reclutamiento, o durante los últimos 30 días ó 5 vidas medias antes del reclutamiento, el que sea más largo.
2. Antecedentes de hipersensibilidad o alergia a cualquiera de las medicaciones del estudio, fármacos de clases químicas similares, IECAs, ARAII, o inhibidores de NEP, así como contraindicaciones conocidas o sospechadas a estas medicaciones del estudio.
3. Antecedentes de intolerancia a las dosis objetivo recomendadas de IECAs o ARAII.
4. Antecedentes conocidos de angioedema.
5. Necesidad de tratamiento tanto con IECAs como con ARAIIs.
6. IC descompensada aguda actual (exacerbación de IC crónica manifestada por signos y síntomas que puedan precisar terapia intravenosa).
7. Hipotensión sintomática y/o PAS < 100 mmHg en la selección o < 95 mmHg en la Visita 3 o en la Visita 5 (aleatorización).
8. TFG estimada < 30 ml/min/1,73m2 medida mediante la fórmula simplificada de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) en la Visita 1 (selección) Visita 3 (final del período de preinclusión con enalapril) o Visita 5 (final del período de preinclusión con LCZ696 y en la aleatorización) o disminución > 25% en la TFGe entre la Visita 1 y la Visita 3 o entre la Visita 1 y la Visita 5.
9. Potasio sérico > 5,2 mmol/L en la Visita 1 (selección) o > 5,4 mmol/L en la Visita 3 o Visita 5 (aleatorización).
10. Síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, cirugía cardíaca, de la arteria carótida u otra cirugía CV mayor, intervención coronaria percutánea (ICP) o angioplastia de la arteria carótida, en los últimos 3 meses antes de la Visita 1.
11. Enfermedad coronaria o de la arteria carótida que es probable que precise intervención quirúrgica o percutánea en los 6 meses posteriores a la Visita 1.
12. Implante de un TRC (dispositivo de terapia de resincronización cardíaca) en los 3 meses previos a la Visita 1 o intención de implantar un dispositivo TRC.
13. Antecedentes de trasplante cardíaco o en lista de espera de trasplantes o que son portadores de dispositivo de asistencia ventricular izquierda.
14. Antecedentes de enfermedad pulmonar grave.
15. Diagnóstico de miocardiopatía periparto o inducida por quimioterapia en los 12 meses anteriores a la Visita 1.
16. Arritmia ventricular no tratada documentada con episodios de síncope en los 3 meses previos a la visita 1.
17. Bradicardia sintomática o bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado sin marcapasos.
18. Presencia de enfermedad valvular mitral y/o aórtica hemodinámicamente significativa, excepto regurgitación mitral secundaria a dilatación ventricular izquierda.
19. Presencia de otras lesiones obstructivas hemodinámicamente significativas del tracto de salida del ventrículo izquierdo, incluida estenosis aórtica y subaórtica.
20. Cualquier patología quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo, o excreción de las medicaciones del estudio, incluyendo, pero sin limitarse a, las siguientes:
o Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria activa en los 12 meses anteriores a la Visita 1.
o Úlceras duodenales o gástricas actuales durante los 3 meses anteriores a la Visita 1.
o Signos de enfermedad hepática determinada por cualquiera de los siguientes: valores de AST o ALT 2 veces por encima del LSN en la Visita 1, antecedentes de encefalopatía hepática, antecedentes de varices esofágicas, o antecedentes de derivación portocava.
o Tratamiento actual con colestiramina o resinas colestipol.
21. Presencia de cualquier otra enfermedad con una esperanza de vida de < 5 años.
22. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer tras la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado mediante resultado positivo en la prueba de hCG realizada en laboratorio (>5 mUI/mL).
23. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, incluidas las mujeres cuya profesión, estilo de vida u orientación sexual excluya el coito con un varón, y mujeres cuyas parejas hayan sido esterilizados mediante vasectomía u otros métodos, A NO SER QUE estén utilizando dos métodos anticonceptivos. Los dos métodos pueden ser un método de doble barrera (si lo aceptan las autoridades sanitarias locales y el comité ético local) o un método de barrera más un método hormonal |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Tiempo hasta la primera aparición de la variable compuesta, que se define como muerte CV u hospitalización debido a Insuficiencia cardiaca. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 260 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Este estudio es un ensayo dirigido a la obtención de resultados (event-driven). La finalización del estudio tendrá lugar cuando el número previamente especificado de pacientes alcance la variable compuesta principal de muertes CV u hospitalizaciones debido a insuficiencia cardíaca (2.410 pacientes), salvo si el estudio se interrumpe anticipadamente debido a resultados estadísticamente significativos en los análisis intermedios de eficacia o debido a un problema crítico de seguridad que se produz |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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