| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes Mellitus Tipo II |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El presente estudio se ha diseñado para evaluar la eficacia glucémica, la seguridad y la tolerabilidad de la canagliflozina en sujetos con DMT2 que tienen un control insuficiente de la glucemia con dieta y ejercicio. Este estudio incluye un período fundamental de tratamiento doble ciego controlado con placebo de 26 semanas y un período de extensión doble ciego controlado con producto activo de 26 semanas, que aportará información acerca de la persistencia de la eficacia hipoglucemiante y también acerca del efecto sobre el peso corporal y la seguridad y tolerabilidad de este fármaco durante un período más prolongado (es decir, 52 semanas). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Después de 26 semanas de tratamiento, evaluar el efecto de la canagliflozina en comparación con placebo sobre:
• GA
• Proporción de sujetos con una HbA1c < 7% y < 6,5%
• Peso corporal
• Concentraciones de glucemia posprandial (incluida la GPP al cabo de 1 y 2 horas y el AUC de glucosa)
• Presión arterial sistólica y diastólica
• Lipidograma en ayunas (colesterol de las lipoproteínas de alta densidad [C-HDL], colesterol de las lipoproteínas de baja densidad [C-LDL], colesterol total, cociente entre C-LDL y CHDL, triglicéridos y ácidos grasos libres [AGL])
• Medidas en ayunas de la función de las célula beta (es decir, HOMA B, cociente proinsulina/insulina)
Después de 52 semanas de tratamiento, evaluar el efecto de la canagliflozina sobre:
• Control de la glucemia (HbA1c y GA)
• Peso corporal
• Proporción de sujetos con una HbA1c < 7% y < 6,5%
• Presión arterial sistólica y diastólica
• Lipidograma en ayunas (C-HDL, C-LDL, colesterol total, cociente entre C-LDL y C HDL y t |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Varones o mujeres de ≥ 18 y ≤ 80 años de edad con DMT2 que cumplan uno de los dos criterios siguientes:
– No están recibiendo tratamiento con AD en el momento de la selección (sin ellos durante al menos 12 semanas) con una HbA1c ≥ 7% y ≤ 10% en la visita de selección (o previa a la selección) (Nota: si la determinación de HbA1c no se realiza en las 3 semanas previas a la visita de la semana -2, se repetirá el análisis de HbA1c en la visita de la semana -2 para evaluar este criterio de inclusión)
o bien
– Están recibiendo monoterapia con AD en el momento de la selección (excepto un agonista del PPARγ, por ejemplo, una tiazolidinediona [TZD] o insulina) o en un tratamiento combinado en dosis submáximas con metformina (≤ 1.000 mg) y SU (a una dosis ≤ 50% de las dosis eficaces máximas o casi máximas según se define en el anexo 3) con una HbA1c ≥ 6,5% y ≤ 9,5% en la visita de selección (o previa a la selección) y presenta una HbA1c en la semana -2 (después del período de depuración de AD con dieta y ejercicio de 8 semanas) ≥ 7% y ≤ 10%.
• GA < 270 mg/dl (15 mmol/l) en la semana -2.
Nota: a criterio del investigador, basándose en la revisión de los valores recientes de ACG, los sujetos que no cumplan el criterio de GA en la semana -2 podrán volver al centro de investigación en un plazo de 7 días para repetir la determinación de GA y continuar en el estudio si la nueva GA cumple los criterios.
• GA por punción del pulpejo en el centro ≥ 110 mg/dl (6,1 mmol/l) y < 270 mg/dl (15 mmol/l) en el día 1.
Nota: a criterio del investigador, basándose en la revisión de los valores de ACG recientes, los sujetos que no cumplan el criterio del día 1 podrán volver al centro de investigación en un plazo de 7 días para repetir la evaluación de la glucemia en el pulpejo y continuar en el estudio si la nueva glucemia en el pulpejo cumple el criterio.
• Las mujeres deben:
– ser posmenopáusicas, definido como:
 > 45 años de edad con amenorrea durante al menos 18 meses, o
 > 45 años de edad con amenorrea durante al menos 6 meses y < 18 meses y una concentración sérica de folitropina (FSH) > 40 UI/ml, o bien
– estar esterilizadas quirúrgicamente (haberse sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas) o no ser capaces de quedarse embarazadas por cualquier otro motivo, o bien
– tener actividad heterosexual y utilizar un método anticonceptivo muy eficaz, como incluida anticonceptivos orales hormonales de prescripción, anticonceptivos inyectables, parches anticonceptivos, dispositivo intrauterino, método de doble barrera (por ejemplo, preservativo, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja, de conformidad con la normativa local sobre el uso de métodos anticonceptivos para los sujetos participantes en estudios clínicos, durante su participación en el estudio, o bien
– no tener actividad heterosexual.
Nota: las mujeres que no tengan actividad heterosexual en el momento de la selección deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz en caso de tener actividad heterosexual durante su participación en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-HCG) en orina en los momentos de selección y basal (antes de la administración, día 1).
• Disposición y capacidad para cumplir las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
• Los sujetos deberán haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que éste exige y que están dispuestos a participar en él.
• Para participar en la parte de farmacogenómica opcional de este estudio, los sujetos deberán haber firmado el documento de consentimiento informado para la investigación farmacogenómica indicando su voluntad de participar en ella (si lo permite la normativa local). La negativa a otorgar el consentimiento para esta parte del estudio no excluirá al sujeto de participar en el estudio clínico.
• Cumplimiento adecuado de los procedimientos del estudio para el período de preinclusión, incluida la realización de las determinaciones de ACG (realización de al menos 3 determinaciones de ACG por semana) con las anotaciones oportunas en el diario, y cumplimiento ≥ 80% (mediante el recuento de comprimidos) con las cápsulas de placebo en régimen ciego simple. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Relacionados con la diabetes o metabólicos
Antecedentes de cetoacidosis diabética, DMT1, trasplante de páncreas o células beta o diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía; Determinaciones repetidas (2 o más durante 1 semana) de GA o glucosa de ACG en ayunas > 270 mg/dl (15 mmol/l) en fase previa al tratamiento; Retinopatía diabética proliferativa; Antecedentes de 1 o más episodios de hipoglucemia intensa en 6 meses anteriores; Antecedentes de malabsorción hereditaria de glucosa-galactosa o glucosuria renal primaria. Trastorno tiroideo en curso y mal controlado; Péptido C en ayunas < 0,7 ng/ml en sujetos que el investigador no pueda descartar razonablemente una DMT1, diabetes de nueva aparición, antecedentes familiares negativos de DMT2 o IMC en un intervalo inferior; En tratamiento con un agonista del PPARγ ( pioglitazona o rosiglitazona) o necesidad de tratamiento continuo con insulina en las 12 semanas previas. Trastorno de la conducta alimentaria o pérdida o aumento de peso en las 12 semanas anteriores, definido como un aumento o reducción del 5% del peso corporal basándose en una determinación de base clínica o en la información facilitada por el sujeto.
Renales/cardiovasculares
Nefropatía q. precisó tratamiento con inmunosupresores, antecedentes de diálisis o trasplante renal; Infarto de miocardio, angina de pecho inestable, procedimiento de revascularización o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos, o bien procedimiento de revascularización previsto o el paciente tiene antecedentes de cardiopatía en clase III-IV de la NYHA; Datos en el ECG de 12 derivaciones que precisarían una evaluación diagnóstica o intervención urgente; Hipertensión arterial no controlada en la semana -2.
Digestivos
Antecedentes de positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C (a menos que se asocien a unas concentraciones documentadas de aspartato aminotransferasa [AST] y ALT en el intervalo normal o estables de forma persistente) u otra hepatopatía clínicamente activa; Antecedentes de una intervención quirúrgica bariátrica en los 3 años anteriores.
Analíticos
• FGe < 50 ml/min/1,73 m2 en el momento de la selección (laboratorio central); Triglicéridos séricos en ayunas ≥ 600 mg/dl (6,74 mmol/l) en el momento de la selección (o visita posterior en caso de no estar en ayunas en el momento de la selección). Concentración de alanina aminotransferasa > 2,0 veces el LSN o de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN en el momento de la selección; Otros trastornos; Antecedentes de tumor maligno en los 5 años previos (excepciones: carcinomas espinocelular y basocelular de piel y carcinomas in situ de cuello uterino o una neoplasia maligna que, en opinión del investigador, con el acuerdo con el monitor médico del promotor, se considera curada con un riesgo mínimo de recidiva); Trastorno hematológico clínicamente importante; Antecedentes de anticuerpos positivos contra el VIH; Esperanza de vida del sujeto es inferior a 1 año; Trastorno que haría q. la participación en el estudio no sería lo mejor para el sujeto o podría impedir, limitar o constituir un factor de confusión. Cirugía mayor (con necesidad de anestesia general) en las 12 semanas anteriores a la selección, falta de recuperación completa de la intervención o intervención quirúrgica programada durante el período en que se prevé que el sujeto participe en el estudio.
Fármacos/tratamientos
Uso actual de un tratamiento prohibido: Cualquier otro inhibidor del SGLT2; Antihiperglucemiantes (también colesevelam y bromocriptina que cuentan con indicaciones en algunas regiones para el tratamiento de la DMT2) Sujetos recibiendo tratamiento antihipertensivo o hipolipemiante en una pauta inestable (misma medicación y dosis) durante al menos 4 semanas antes del día 1. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a canagliflozin o a sus excipientes Contraindicación al uso de sitagliptina; Uso actual de un corticosteroide o inmunosupresor o probabilidad de necesitar tratamiento con un corticosteroide o un inmunosupresor; Recepción de un fármaco en investigación
Generales
Antecedentes de drogadicción o alcoholismo en los 3 años previos; Mujeres embarazadas o lactantes o que tengan previsto quedarse embarazadas o amamantar durante el estudio; Empleados del investigador o del centro de estudio con participación directa en el estudio o en otros bajo la dirección de ese investigador o centro, así como los familiares de los empleados o del investigador.
Nota: los investigadores deberán asegurarse de que se han cumplido todos los criterios de participación y determinar que el sujeto no ha experimentado ningún cambio del intervalo de la situación clínica desde la selección. Antes de la aleatorización, se excluirá de participar a los sujetos cuya situación cambie después de la selección, de modo que ya cumpla un criterio de exclusión, |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia serán la variación entre el momento basal y la semana 26 de la GA, presión arterial sistólica y GPP a las 2 horas, la variación porcentual entre el momento basal y la semana 26 del peso corporal, los triglicéridos y el C-HDL en ayunas y la proporción de sujetos con una HbA1c < 7% en la semana 26.
Se aplicará el método LOCF cuando falten los valores de la semana 26. En los sujetos que reciban tratamiento de rescate se utilizarán las mediciones realizadas antes de recibirlo como última observación.
Los criterios de valoración secundarios continuos se analizarán con un modelo de ANCOVA/análisis de la varianza (ANOVA) similar al criterio de valoración principal de la eficacia. En caso necesario, se considerará la realización de un análisis no paramétrico en estos criterios de valoración secundarios continuos. El criterio de valoración secundario de la eficacia categórico (proporción de sujetos con una HbA1c < 7% y < 6,5%) se analizará con un modelo logístico con el tratamiento, los factores de estratificación y el valor basal de HbA1c. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Definition of end of trial is provided in Section 17.9.2 of Protocol . |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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