Clinical Trial Results:
A Prospective, Randomized, Double-Blind, Multicenter Study to Establish the Safety and Tolerability of Doripenem Compared With Cefepime in Hospitalized Children With Complicated Urinary Tract Infections.
Summary
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EudraCT number |
2009-015953-18 |
Trial protocol |
LT CZ PL LV DE Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
26 Jun 2013
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
06 Jul 2016
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First version publication date |
23 Jul 2015
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DORIPED3002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01110408 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Janssen-Cilag International NV
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Sponsor organisation address |
Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium, Belgium,
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Public contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International NV, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Janssen-Cilag International NV, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000015-PIP01-07 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Jun 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Jun 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Jun 2013
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to establish the safety and tolerability profile of doripenem compared with that of cefepime in hospitalized children 3 months to less then 18 years of age with cUTI
(complicated Urinary Tract Infection).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable
regulatory requirements. An Independent Data Monitoring Committee [IDMC] monitored the safety of participants in this study as well as 2 additional Phase 3 pediatric trials being conducted by the Sponsor simultaneously. Safety evaluations included the measurement of vital signs, monitoring of reported adverse effects (AEs), including serious adverse effects (SAEs), concomitant therapy, serum
chemistry, hematology assessments, and urinalysis with microscopy.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jun 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Panama: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 3
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Worldwide total number of subjects |
40
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EEA total number of subjects |
15
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
16
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Children (2-11 years) |
19
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Adolescents (12-17 years) |
5
|
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A minimum of 120 participants were to be randomly assigned to IV doripenem or IV cefepime in this study in approximate 3:1 ratio. 41 participants were enrolled and 40 participants were treated in this study. | |||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 41 participants were enrolled and randomized in the study; 30 participants received doripenem and 10 participants received cefepime. One participant in the doripenem treatment group, after being randomized, was excluded from the study due to protocol violation. | |||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Doripenem | |||||||||
Arm description |
Doripenem 20 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 500 mg/dose) was administered every 8 hours as 60-minutes intravenous [IV] (at least 3 days of IV doripenem only or IV doripenem followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Doripenem
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Doripenem 20 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 500 milligram per dose[mg/dose]) will be administered every 8 hours as 60-minutes intravenous [IV] (at least 3 days of IV doripenem only or IV ( at least 3 days of IV doripenem only or IV doripenem followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin).
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Arm title
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Cefepime | |||||||||
Arm description |
Cefepime 50 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 2 gram per dose [g/dose]) was administered every 8 hours as 30-minutes intravenous [IV] (atleast 3 days of IV cefepime only or IV cefepime followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Cefepime
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cefepime 50 milligram per kilogram (mg/kg) per dose (up to 2 gram per dose g/dose) will be administered every 8 hours as 30 minutes intravenous ( at least 3 day of intravenous IV cefepime only or IV cefepime followed by oral amoxicillin/ clavulanate potassium or ciprofloxacin).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Doripenem
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Reporting group description |
Doripenem 20 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 500 mg/dose) was administered every 8 hours as 60-minutes intravenous [IV] (at least 3 days of IV doripenem only or IV doripenem followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cefepime
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Reporting group description |
Cefepime 50 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 2 gram per dose [g/dose]) was administered every 8 hours as 30-minutes intravenous [IV] (atleast 3 days of IV cefepime only or IV cefepime followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Doripenem
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Reporting group description |
Doripenem 20 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 500 mg/dose) was administered every 8 hours as 60-minutes intravenous [IV] (at least 3 days of IV doripenem only or IV doripenem followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | ||
Reporting group title |
Cefepime
|
||
Reporting group description |
Cefepime 50 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 2 gram per dose [g/dose]) was administered every 8 hours as 30-minutes intravenous [IV] (atleast 3 days of IV cefepime only or IV cefepime followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | ||
Subject analysis set title |
Clinical Intent-to-Treat (CITT)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All randomized participants who met the minimal disease definition of complicated urinary tract infection regardless if a baseline pathogen was isolated from the pretreatment urine culture.
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Subject analysis set title |
Microbiological intent-to-treat (MITT)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants of all CITT with at least 1 baseline bacterial pathogen isolated from the pretreatment urine culture, susceptible to both doripenem and cefepime. 6 and 2 participants from doripenem and cefepime, respectively had no susceptible urine pathogens at baseline and were excluded from this set.
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End point title |
The Number of Participants With Clinical Cure Rate at Test Of Cure (TOC) Visit | ||||||||||||
End point description |
The participants were classified as cure if they had resolution or clinical improvement in signs and symptoms of complicated urinary tract infection; had no fever; no additional antimicrobial therapy was required for the treatment of the infection; and a clinical response assessment of improvement at End of IV visit.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
TOC (7 to 14 days after the last dose of study medication therapy)
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Notes [1] - Clinical Intent-To-Treat [2] - Clinical Intent-To-Treat |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Doripenem v Cefepime
|
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Number of subjects included in analysis |
40
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [3] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Difference clinical cure rates (%) | ||||||||||||
Point estimate |
16.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-25.3 | ||||||||||||
upper limit |
58.6 | ||||||||||||
Notes [3] - Descriptive study. |
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End point title |
The Number of Participants With Clinical Improvement Rate at End of IV (EIV) Visit | ||||||||||||
End point description |
The participants were considered as clinical improved if they had clinical improvement in signs and symptoms from baseline; no fever for at least the 24 hours before discontinuing the IV study drug; and not received nonstudy antibiotics for the treatment of urinary tract infection after IV study drug therapy had begun.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
EIV (within 24 hours after completion of the last dose of IV study medication therapy)
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Notes [4] - Clinical Intent-To-Treat [5] - Clinical Intent-To-Treat |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Doripenem v Cefepime
|
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Number of subjects included in analysis |
40
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [6] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Diff. clinical improvement rates (%) | ||||||||||||
Point estimate |
-6.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-22.3 | ||||||||||||
upper limit |
8.9 | ||||||||||||
Notes [6] - Descriptive study. |
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End point title |
The Number of Participants With Clinical Cure Rate at Late Follow-Up (LFU) Visit | ||||||||||||
End point description |
The participants were classified as clinical cure if all pretreatment signs and symptoms of complicated urinary tract infection showed no evidence of recurrence after test of cure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
LFU (28 to 42 days after the last dose of study medication therapy)
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Notes [7] - Clinical Intent-To-Treat [8] - Clinical Intent-To-Treat |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 3 | ||||||||||||
Comparison groups |
Doripenem v Cefepime
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Number of subjects included in analysis |
40
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [9] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Difference clinical cure rates (%) | ||||||||||||
Point estimate |
10
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-32.3 | ||||||||||||
upper limit |
52.3 | ||||||||||||
Notes [9] - Descriptive study |
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End point title |
The Number of Participants With Favorable Per-participant Microbiological Response | |||||||||||||||||||||
End point description |
Favourable per-participant microbiological response rate was evaluated at the at End of IV (EIV) visit, Test Of Cure (TOC) visit, and Late Follow-Up (LFU) visit. The favourable per-participant microbiological response was considered when all baseline pathogens were eradicated (absence) or presumed eradicated (absence of material to culture in a participant who has a positive clinical response to treatment).
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
EIV (within 24 hours after completion of the last dose of IV study medication therapy), TOC (7 to 14 days after the last dose of study medication therapy), and LFU (28 to 42 days after the last dose of study medication therapy)
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Notes [10] - Microbiological intent-to-treat [11] - Microbiological intent-to-treat |
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Statistical analysis title |
Favorable Microbiological Response (MR) at TOC | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Doripenem v Cefepime
|
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Number of subjects included in analysis |
32
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [12] | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference MR Rate (%) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
29.92
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-17.4 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
75.8 | |||||||||||||||||||||
Notes [12] - Descriptive study |
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Statistical analysis title |
Favorable Microbiological Response (MR) at LFU | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Doripenem v Cefepime
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
32
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [13] | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference MR Rate (%) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
16.7
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-31.1 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
64.4 | |||||||||||||||||||||
Notes [13] - Descriptive study |
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End point title |
Number of Participants With Favorable Per-pathogen Microbiological Outcome Rate at End of IV (EIV) Visit | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The favourable per-pathogen microbiological outcome was considered when all baseline pathogens were eradicated (absence) or presumed eradicated (absence of material to culture in a participant who has a positive clinical response to treatment).A total of 4 pathogens in the doripenem group and 2 pathogens in the cefepime group were isolated at baseline from urine culture and were susceptible to the study drug received (see listed in the table below; the numbers in parenthesis next to each pathogen represent the number of participants with the pathogen isolated at baseline in the doripenem and cefepime treatment groups, respectively).
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
EIV (within 24 hours after completion of the last dose of IV study medication therapy)
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Notes [14] - Microbiological intent-to-treat [15] - Microbiological intent-to-treat |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Favorable Per-pathogen Microbiological Outcome Rate at Test Of Cure (TOC) Visit | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The favourable per-pathogen microbiological outcome was considered when all baseline pathogens were eradicated (absence) or presumed eradicated (absence of material to culture in a participant who has a positive clinical response to treatment). A total of 4 pathogens in the doripenem group and 2 pathogens in the cefepime group were isolated at baseline from urine culture and were susceptible to the study drug received (see listed in the table below; the numbers in parenthesis next to each pathogen represent the number of participants with the pathogen isolated at baseline in the doripenem and cefepime treatment groups, respectively).
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
TOC (7 to 14 days after the last dose of study medication therapy)
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Notes [16] - Microbiological intent-to-treat [17] - Microbiological intent-to-treat |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Sustained Favorable Per-pathogen Microbiological Outcome Rate at Late Follow-Up (LFU) Visit | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The sustained favourable per-pathogen microbiological outcome was considered when all baseline pathogens were eradicated (absence) or presumed eradicated (absence of material to culture in a participant who has a positive clinical response to treatment). A total of 4 pathogens in the doripenem group and 2 pathogens in the cefepime group were isolated at baseline from urine culture and were susceptible to the study drug received (see listed in the table below; the numbers in parenthesis next to each pathogen represent the number of participants with the pathogen isolated at baseline in the doripenem and cefepime treatment groups, respectively).
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
LFU (28 to 42 days after the last dose of study medication therapy)
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Notes [18] - Microbiological intent-to-treat [19] - Microbiological intent-to-treat |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cefepime
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Reporting group description |
Cefepime 50 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 2 gram per dose [g/dose]) was administered every 8 hours as 30-minutes intravenous [IV] (atleast 3 days of IV cefepime only or IV cefepime followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Doripenem
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Reporting group description |
Doripenem 20 milligram per kilogram [mg/kg] per dose (up to 500 mg/dose) was administered every 8 hours as 60-minutes intravenous [IV] (at least 3 days of IV doripenem only or IV doripenem followed by oral amoxicillin/clavulanate potassium or ciprofloxacin). Total duration of treatment 10 to 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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31 Mar 2011 |
The overall reason for the amendment is to incorporate comments from regulatory authorities and investigators from around the world and update the dosing of amoxicillin/clavulanate potassium to every 12 hours [q12h] (7:1 amoxicillin/clavulanate ratio). Inclusion criteria changes included: the requirement of the presence of urine nitrite and leukocyte esterase by urinalysis at baseline. Clarification of the acceptable methods of urine collection as well as to include further investigation to the possible causes contributing to treatment failure. The amendment also update the precautions for medications administered. As well as includes to specify allowable collection methods for urinalysis and microscopy safety assessments. The amendment also includes the requirement that urinalysis with microscopy and creatinine clearance be calculated at baseline as well as to specify time points for the collection of safety laboratory test. It also includes to align the protocol with the EU pediatric investigational plan (PIP) and to remove details of the IDMC that will be specified in the IDMC charter. The amended protocol includes to revise the pharmacokinetic sample collection and handling methods. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
The major limitation of the study was limited enrollment which precludes a meaningful conclusion about the efficacy and safety of doripenem compared with cefepime. |