| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cáncer de mama con receptores hormonales positivos (RH+), localmente recidivante o metastásico y:
- Enfermedad HER2+ con progresión mientras reciben tratamiento antiendocrino adyuvante o en cualquier momento después del tratamiento antiendocrino adyuvante o
- Enfermedad HER2- con progresión mientras reciben tratamiento antiendocrino adyuvante o en el plazo de 6 meses después de terminar el tratamiento antiendocrino adyuvante. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar la TBC en pacientes que reciben la combinación de BMS-690514/letrozol en relación con la combinación de lapatinib/letrozol. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Comparar la SLP de BMS-690514/letrozol con la de lapatinib/letrozol
- Estimar la tasa de respuestas objetivas (TRO) de BMS-690514/letrozol con la de lapatinib/letrozol
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BMS-690514 combinado con letrozol
Objetivos exploratorios
- Explorar la farmacocinética de población de BMS-690514 cuando se administran BMS-690514 y letrozol de forma simultánea.
- Explorar las asociaciones entre la eficacia y candidatos a biomarcadores (incluidos, entre otros, puntuación histológica baja de RE, pérdida de proteína PTEN, estado de mutación de PIK3CA, estado de polimorfismo de VEGF-A) medidos en tejido tumoral, plasma y sangre entera.
- Explorar los efectos farmacodinámicos de BMS-690514 y lapatinib sobre biomarcadores de la actividad de ErbB y VEGFR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Documento de consentimiento informado por escrito
Población diana
2) Cáncer de mama invasivo documentado histológicamente, positivo para RE+ y/o RPg+ en al menos el 10% de las células tumorales con tejido tumoral de la cirugía previa disponible para análisis de RE/RPg, EGFR, HER2, PTEN y PIK3CA
3) Las pacientes deben haber recibido previamente tratamiento adyuvante para su cáncer de mama, usando tamoxifeno, anastrozol o exemestano. Se permite el uso secuencial de agentes antihormonales.
a) Las pacientes con enfermedad HER2- deben haber desarrollado progresión de la enfermedad o recidiva mientras recibían o en el plazo de 6 meses después de terminar el tratamiento adyuvante antes de la primera dosis de medicación aleatorizada del estudio
b) Las pacientes con enfermedad HER2+ deben haber desarrollado progresión de la enfermedad o recidiva mientras recibían o en cualquier momento después de recibir tratamiento adyuvante antes de la primera dosis de medicación aleatorizada del estudio
4) Las pacientes que hayan recibido quimioterapia citotóxica (en los contextos adyuvante, neoadyuvante o metastásico) deben haber terminado el tratamiento al menos 4 semanas antes de la primera dosis de medicación aleatorizada del estudio.
5) Las pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante con trastuzumab deben haber terminado el tratamiento al menos 6 semanas antes de la primera dosis de medicación aleatorizada del estudio.
a) Las pacientes con cáncer de mama metastásico recién diagnosticado que sea HER2+ y RH+ que no hayan recibido tratamiento con trastuzumab más terapia de referencia con inhibidor de la aromatasa (donde se considere que éste es un uso aprobado de la combinación) son elegibles para este estudio con documentación cuidadosa de la razón por la que no se usó el tratamiento basado en trastuzumab
6) Las pacientes pueden haber recibido radioterapia a un área limitada sólo 2 semanas antes del comienzo del tratamiento aleatorizado, pero ésta no puede ser la única localización de la enfermedad y no puede usarse como lesión diana
7) Estado funcional del ECOG de 0 a 1
8) Pacientes que tengan enfermedad que sea medible o no medible, incluida enfermedad exclusivamente ósea sin componente de tejidos blandos.
a) Las lesiones medibles incluyen las lesiones líticas o líticas/blásticas medibles, como se indica en los criterios RECIST 1.1. Véase el Apéndice 6.
9) Función de la médula ósea adecuada definida como:
a) Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm3.
b) Hemoglobina > 10 g/dl (se permite el uso de agentes estimuladores de la eritropoyetina)
c) Recuento de plaquetas > 100.000/mm3
10) Parámetros renales adecuados definidos como:
a) Creatinina sérica < o = 1,2 mg/dl o aclaramiento de creatinina urinaria de 24 horas > 60 ml/min. En pacientes mayores de 70 años, debe medirse el aclaramiento de creatinina en orina de 24 h y debe ser > 60 ml/minuto.
b) Magnesio sérico > 1,5 mg/dl o > 0,5 mmol/l (es aceptable la suplementación para alcanzar esta cifra).
c) Potasio sérico > 3,5 mEq/L (es aceptable la suplementación para alcanzar esta cifra).
11) Parámetros hepáticos adecuados definidos como:
a) AST < o = 2,5 X LSN de la institución
b) ALT < o = 2,5 X LSN de la institución
c) Fosfatasa alcalina < o = 2 X LSN de la institución
d) Bilirrubina total < o = 2 X LSN de la institución
12) Si metástasis hepáticas documentadas, los parámetros hepáticos se definirán como:
a) AST < o = 3,5 X LSN
b) ALT < o = 3,5 X LSN
c) Fosfatasa alcalina < o = 2,5 X LSN
d) Bilirrubina total < o = 2,5 X LSN
13) Ser capaces de tomar medicamentos orales con el estómago vacío (1 hora antes o 2 horas después de una comida)
14) Pacientes con metástasis en el SNC asintomáticas que precisan sólo esteroides a dosis bajas (equiv.a 4 mg de dexametasona o menos) y si estas metástasis están documentadas como sin progresión en el momento de la entrada en el estudio.
15) Se permiten las metástasis viscerales (p.e., hepáticas, pulmonares) si la paciente está asintomática y si no afectan al estado funcional del ECOG de la paciente
16) Capaces de cumplir las visitas/procedimientos exigidos por el protocolo
Edad y estado reproductivo
17) Mujeres posmenopáusicas amenorreicas >12 meses consecutivos sin otra causa (p.e., embarazo) o mujeres con un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) sérica documentado de más de 35 mUI/ml.
a) Se permiten las mujeres que se sometieron a ooforectomía bilateral o castración por irradiación previa y amenorrícas durante al menos 6 meses. No se permite la ooforectomía bilateral para el tratamiento inicial de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico (CMM),
b) Mujeres que no tengan capacidad fértil (posmenopáusico o quirúrgicamente estériles) de edad > o = 18 años
c) Mujeres que tengan una prueba de embarazo sérica negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) antes del comienzo del tratamiento
d)Las mujeres no deben estar en la lactancia |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Excepciones de enfermedades diana
18) Pacientes que hayan recibido tratamiento hormonal previo por enfermedad metastásica
19) Pacientes que hayan recibido tratamiento hormonal previo con letrozol en contexto adyuvante
20) Este criterio se ha suprimido de acuerdo con la enmienda 02. Pacientes que presenten enfermedad metastásica ósea blástica como única manifestación de cáncer de mama recidivante o metastásico
21) Pacientes que tengan metástasis cerebrales sintomáticas
22) Pacientes que tengan signos o síntomas sugestivos de compresión de la médula espinal o cualquier otro problema que precise radioterapia inmediata, cirugía o tratamiento con esteroides a dosis altas
23) Otro tratamiento simultáneo con quimioterapia, tratamiento hormonal, regímenes de inmunoterapia o radioterapia, estándar o experimentales
24) Antecedentes de hemoptisis > 10 ml/día en los últimos 10 días
Historia médica y enfermedades concomitantes
25) Se excluyen tumores malignos simultáneos o previos (excepto cánceres cutáneos no melanomatosos, cáncer de vejiga in situ, cáncer de cuello uterino in situ/displasia o cualquier otro tumor maligno in situ) a menos que se haya alcanzado una remisión completa al menos 3 años antes de la aleatorización y no se precise o se espere que sea necesario tratamiento adicional durante el período del estudio
26) Tratamiento previo con cualquier inhibidor de la tirosín quinasa (comercializado o en investigación)
27) Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluidos:
a) Infarto de miocardio en los 6 meses previos
b) Angina no controlada dentro de los 6 meses previos
c) Insuficiencia cardiaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA)
d) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica mayor que 150 o presión arterial diastólica mayor que 90 mmHg durante 24 horas) a pesar del tratamiento antihipertensivo optimizado.
28) Cualquier antecedente de diarrea no controlada, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa que pueda verse exacerbada por el uso de inhibidores de la tirosín quinasa del EGFR
29) Cualquier trastorno médico o infección activa grave o no controlado que limitaría la capacidad de la paciente para recibir el tratamiento del protocolo (Esto incluye cualquier posible riesgo de interacciones que podrían interferir con el control del trastorno médico que no esté relacionado con el cáncer de mama de la paciente.)
30) Cualquier cirugía en el plazo de las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento aleatorizado
31) Cualquier otra herida o úlcera cutánea que no cicatriza
32) Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cirugía gastrointestinal que conduzca a incapacidad para absorber adecuadamente el tratamiento del protocolo
33) Pacientes con diagnóstico de VIH documentado
34) Cualquier trastorno psiquiátrico o de otro tipo, como demencia, que impediría a los sujetos entender o dar su consentimiento informado o cumplir plenamente el tratamiento y el seguimiento del protocolo
35) Incapacidad para tolerar la extracción de múltiples muestras de sangre o tolerar el acceso venoso
36) Cualquier otra razón médica, psiquiátrica y/o social determinada por el Investigador.
Hallazgos físicos y de las pruebas de laboratorio
37) Fracción de eyección cardíaca que está por debajo del intervalo de la normalidad del centro, medida por ecocardiograma o MUGA
Alergias y reacciones adversas al fármaco
38) Antecedentes de alergia a los inhibidores de la tirosín quinasa de EGFR/HER2/VEGFR
Sexo y estado reproductivo
39) Mujeres con capacidad fértil o que no han pasado la menopausia
40) Varones con cáncer de mama
Otros criterios de exclusión
41) Prisioneros o detenidos por la fuerza (encarcelados involuntariamente).
42) Sujetos confinados por la fuerza para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas o físicas (p.ej., una enfermedad infecciosa) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La variable principal es comparar la TBC en pacientes que reciben la combinación BMS-690514/letrozol en comparación con la combinación lapatinib/letrozol |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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El estudio concluirá cuando se alcance el criterio secundario de Supervivencia Libre de Progresión (SLP).
Cualquier paciente que aún esté en el estudio pero que no forme parte de la proporción de acontecimientos SLP para análisis deberá continuar en el estudio hasta Progresión de la Enfermedad |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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