E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Nausea and vomiting in cancer patients receiving moderately emetogenic theraphy |
Nausea e vomito in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Nausea and vomiting in cancer patients receiving chemotheraphy |
Nausea e vomito in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10054133 |
E.1.2 | Term | Prophylaxis of nausea and vomiting |
E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of a single oral dose of a fixed combination of netupitant and palonosetron (300 mg/0.50 mg) with oral dexamethasone versus oral palonosetron 0.50 mg with oral dexamethasone in terms of complete response in the delayed phase (25-120 hours) at cycle 1 |
Confrontare l’efficacia di una singola dose orale di una combinazione fissa di netupitant e palonosetron (300 mg/0,50 mg) piu' desametasone orale rispetto a palonosetron 0,50 mg orale piu' desametasone orale in termini di risposta completa (CR) nella fase ritardata (25-120 ore) del ciclo 1 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy, safety and tolerability of a single oral dose of a fixed combination of netupitant/palonosetron (300 mg/0.50 mg) with oral dexamethasone to oral palonosetron 0.50 mg with oral dexamethasone for the prevention of MEC induced nausea and vomiting in initial and repeat cycles. To assess the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of netupitant (and its metabolites M1, M2 and M3) and palonosetron in patients that have received the combination product |
Confrontare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilita' di una singola dose orale di una combinazione fissa di netupitant/palonosetron (300 mg/0,50 mg) piu' desametasone orale rispetto a palonosetron 0,50 mg orale piu' desametasone orale per la prevenzione di nausea e vomito indotti dalla MEC durante il ciclo iniziale e in quelli ripetuti. Valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica di popolazione di netupitant (e dei suoi metaboliti M1, M2 e M3) e palonosetron nei pazienti che hanno ricevuto il prodotto di combinazione. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent. 2. Male or female patient greater or equal than 18 years of age. 3. Naïve to cytotoxic chemotherapy. Previous biological or hormonal therapy will be permitted. 4. Scheduled to receive first course of an anthracycline and cyclophosphamide containing moderately emetogenic chemotherapy (MEC) regimen for the treatment of a solid malignant tumor: cyclophosphamide I.V. (500 to 1500 mg/m2) and I.V. doxorubicin (greater or equal than 40 mg/m2) or cyclophosphamide I.V. (500 to 1500 mg/m2) and I.V. epirubicin (greater or equal than 60 mg/m2). 5. If scheduled to receive chemotherapy agents of minimal to low emetogenic potential they could be given on any day. 6. ECOG Performance Status of 0, 1, or 2. 7. Female patients of either: a. non-childbearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant, including any female who is postmenopausal. For purposes of this study, postmenopausal is defined as 12 consecutive months of amenorrhea). In addition, postmenopausal definition has to be confirmed by consistent age and/or Follicle-Stimulating Hormone (FSH) levels); b. child-bearing potential with a negative urine dipstick pregnancy test within 24 hours prior to the first dose of investigational product of Day 1 and with a commitment to consistent and correct use throughout the clinical trial of one of the following contraceptive methods: - whose male partner is sterile prior to the female patient’s entry into the study and is the sole sexual partner, - using double-barrier method of contraception consisting of spermicide with either condom or diaphragm, also if taking any oral contraceptive, for a period after the trial to account for a potential drug interaction (minimum four weeks), - with intrauterine device (IUD), - with complete abstinence from intercourse for two weeks before exposure to the investigational product and throughout the clinical trial, and for a period after the trial to account for elimination of the drug (minimum of twenty one days); should patients become sexually active during the period described above, they must agree to follow an acceptable method of birth control, as described above. 8. Hematologic and metabolic status adequate for receiving a moderately emetogenic regimen and fulfilment of the following criteria: a. Total Neutrophils greater or equal than 1500/mm3 (Standard units: greater or equal than 1.5 x 10^9/L); b. Platelets greater or equal than 100,000/mm3 (Standard units: greater or equal than 100.0 x 10^9/L); c. Bilirubin less or equal than 1.5 x Upper Limit of Normal (ULN); d. Liver enzymes: - without known liver metastases, Aspartate aminotransferase (AST) and/or Alanine aminotransferase (ALT) less or equal than 2.5 x ULN; - with known liver metastases, AST and/or ALT less or equal than 5.0 x ULN; e. Serum Creatinine less or equal than 1.5 mg/dL (Standard units: less or equal than 132.6 MOL/L) or Creatinine Clearance greater or equal than 60 mL/min. 9. Able to read, understand, follow the study procedure and complete patient diary. Inclusion Criteria (Multiple-Cycle Extension): The following inclusion criteria must be checked prior inclusion at each cycle of the Multiple-Cycle Extension: 1. Participation in the study during the next cycle of chemotherapy is considered appropriate by the investigator and does not pose unwarranted risk to the patient. 2. Satisfactory study compliance in the preceding cycle of chemotherapy and related study procedures. .(for the complete list please refer to par. 3.3.1 of the protocol) |
1. Firma del consenso informato scritto; 2. Pazienti di entrambi i sessi di eta' maggiore o uguale a 18 anni; 3. Pazienti naïve alla chemioterapia citotossica. Sara' consentita una precedente terapia biologica o ormonale; 4. Pazienti che devono ricevere il primo ciclo di un regime chemioterapico moderatamente emetogeno (MEC) a base di un’antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore solido maligno: ciclofosfamide EV (500-1500 mg/m2) e doxorubicina EV (maggiore o uguale a 40 mg/m2) oppure ciclofosfamide EV (500-1500 mg/m2) ed epirubicina EV (maggiore o uguale a 60 mg/m2); 5. Qualora ne sia prevista la somministrazione, gli agenti chemioterapici dal potenziale emetogeno minimo-basso potranno essere somministrati in qualsiasi giorno; 6. Indice di performance ECOG pari a 0, 1 o 2; 7. Pazienti di sesso femminile: a. non fertili (ovvero fisiologicamente impossibilitate a intraprendere una gravidanza, incluse le pazienti in post-menopausa. Ai fini del presente studio la menopausa e' definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea). In aggiunta la definizione di menopausa deve essere confermata dall’età compatibile e/o dai livelli di Ormone Follicolo Stimolante FSH) o b. in eta' fertile che presentano risultato negativo a un test di gravidanza su urine con dipstick effettuato nelle 24 ore precedenti la somministrazione della prima dose del prodotto sperimentale al Giorno 1 e disposte a utilizzare con regolarita' e in modo corretto per l’intera durata della sperimentazione clinica uno dei seguenti metodi contraccettivi: − rapporti sessuali con un solo partner maschile, il quale deve essere sterile prima dell’ingresso della paziente nello studio; − uso di un metodo di contraccezione di doppia barriera costituito da spermicida piu' preservativo o diaframma, anche se assumono un contraccettivo orale, per un periodo successivo allo studio tale da escludere una possibile interazione tra farmaci (almeno quattro settimane), − dispositivo intrauterino (IUD); − astinenza completa dai rapporti sessuali per due settimane prima dell’esposizione al prodotto sperimentale e per l’intera sperimentazione clinica e per un periodo successivo alla stessa tale da consentire l’eliminazione del farmaco (almeno ventuno giorni); se diventano sessualmente attive durante il periodo di cui sopra, le pazienti dovranno acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile come descritto sopra; 8. Profilo ematologico e metabolico adeguato a ricevere un regime moderatamente emetogeno e tale da soddisfare i criteri seguenti: a. conta totale dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mm3 (unita' standard: maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L); b. piastrine maggiore o uguale a 100.000/mm3 (unita' standard: maggiore o uguale a 100,0 x 10^9/L); c. bilirubina minore o uguale a 1,5 x il limite superiore della norma (ULN); d. enzimi epatici: − senza metastasi epatiche note, aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) minore o uguale a 2,5 x ULN;− con metastasi epatiche note, AST e/o ALT 5,0 x ULN; e. creatinina sierica minore o uguale a 1,5 mg/dL (unita' standard: minore o uguale a 132,6 μMOL/L) oppure clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 mL/min; 9. In grado di leggere, comprendere e seguire le procedure di studio e di compilare il diario del paziente. Criteri di inclusione (Estensione a Ciclo Multiplo): Prima dell’inclusione in ciascun ciclo dell’Estensione a Ciclo Multiplo devono essere verificati i seguenti criteri di inclusione. 1. Lo sperimentatore ritiene che la partecipazione allo studio durante il ciclo chemioterapico successivo sia appropriata e non esponga il/la paziente a rischi ingiustificati. 2. Soddisfacente compliance allo studio nel ciclo chemioterapico precedente e alle relative procedure di studio. (per la lista completa si prega di fare riferimento al paragrafo 3.3.1 del protocollo) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. If female, pregnant or lactating. 2. Current use of illicit drugs or current evidence of alcohol abuse. 3. Scheduled to receive any highly emetogenic chemotherapy (HEC) from Day 1 to Day 5 or moderately emetogenic chemotherapy (MEC) from Day 2 to Day 5 following the allowed MEC regimen. 4. Received or is scheduled to receive radiation therapy to the abdomen or the pelvis within 1 week prior to Day 1 or between Days 1 to 5 in cycle 1. 5.Any vomiting, retching, or mild nausea (grade greater or equal than I as defined by National Cancer Institute) within 24 hours prior to Day 1. 6. Symptomatic primary or metastatic CNS malignancy. 7. Active peptic ulcer disease, gastrointestinal obstruction, increased intracranial pressure, hypercalcemia, an active infection or any uncontrolled medical condition (other than malignancy) that, in the opinion of the investigator, may confound the results of the study, represent another potential etiology for emesis and nausea (other than chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) or pose unwarranted risks in administering the study drugs to the patient. 8. Known hypersensitivity or contraindication to 5-HT3 receptor antagonists (e.g., palonosetron, ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron) or dexamethasone. 9. Previously received an NK1 receptor antagonist (e.g., aprepitant, casopitant). 10. Participation in a clinical trial involving oral netupitant administered in combination with palonosetron. 11. Any investigational drugs taken within 4 weeks prior to Day 1 of cycle 1, and/or is scheduled to receive any investigational drug during the study. 12. Systemic corticosteroid therapy at any dose within 72 hours prior to Day 1 of cycle 1. However topical and inhaled corticosteroids with a steroid dose of less or equal than 10 mg of prednisone daily or its equivalent are permitted. 13. Scheduled to receive bone marrow transplantation and/or stem cell rescue therapy. 14. Any medication with known or potential antiemetic activity within 24 hours prior to Day 1 of cycle 1, including: - 5 HT3 receptor antagonists (e.g. ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron, palonosetron); - benzamides (e.g., metoclopramide, alizapride); - phenothiazines (e.g., prochlorperazine, promethazine, fluphenazine, perphenazine, thiethylperazine, chlorpromazine); - benzodiazepines (except if the subject is receiving such medication for sleep or anxiety and has been on a stable dose for at least seven days prior to Day 1); - butyrophenones (e.g., haloperidol, droperidol); - anticholinergics (e.g., scopolamine, with the exception of inhaled anticholinergics for respiratory disorders e.g., ipratropium bromide); - antihistamines (e.g., cyclizine, hydroxyzine, diphenhydramine, chlorphenhyramine), except for prophylactic use for taxane therapy; - domperidone; - mirtazapine; - oolanzapine; - prescribed cannabinoides (e.g. tetrahydrocannabinol or nabilone). 15. Scheduled to receive any strong or moderate inhibitor of CYP3A4 or its intake within 1 week prior to Day 1. 16. Scheduled to receive any of the following CYP3A4 substrates: terfenadine, cisapride, astemizole, pimozide. 17. Scheduled to receive any CYP3A4 inducer or its intake within 4 weeks prior to Day 1. 18. History or predisposition to cardiac conduction abnormalities, except for incomplete right bundle branch block.(for the complete list please refer to par. 3.3.2 of the protocol) |
1. Qualora il soggetto sia di sesso femminile, pazienti in gravidanza o allattamento. 2. Uso corrente di sostanze illecite o evidenza corrente di abuso di alcool. 3. Pazienti che devono sottoporsi a chemioterapia altamente emetogena (HEC) dal Giorno 1 al Giorno 5 o a chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) dal Giorno 2 al Giorno 5 successivi al regime MEC consentito. 4. Pazienti che si siano sottoposti o debbano sottoporsi a radioterapia addominale o pelvica nella settimana precedente il Giorno 1 o tra i Giorni 1 e 5 del ciclo 1. 5. Vomito, conati di vomito o nausea lieve (di grado ³ I secondo i criteri del National Cancer Institute) nelle 24 ore precedenti il Giorno 1. 6. Neoplasia maligna del SNC metastatica o primaria sintomatica. 7. Ulcera peptica attiva, occlusione gastrointestinale, aumento della pressione intracranica, ipercalcemia, infezione attiva o patologie mediche non controllate (diverse dalla neoplasia maligna) che, nell’opinione dello sperimentatore, possono confondere i risultati dello studio, rappresentare un’altra potenziale eziologia per emesi (vomito) e nausea (diverse dalla nausea e dal vomito indotti dalla chemioterapia, CINV) o esporre a rischi ingiustificati il/la paziente con la somministrazione dei farmaci in studio. 8. Ipersensibilita' nota o controindicazione agli antagonisti del recettore 5-HT3 (p. es. palonosetron, ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron) o a desametasone. 9. Precedente assunzione di un antagonista del recettore NK1 (p. es. aprepitant, casopitant). 10. Partecipazione a una sperimentazione clinica con netupitant orale somministrato in combinazione con palonosetron. 11. Assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 del ciclo 1 e/o prevista assunzione di qualsiasi farmaco sperimentale durante lo studio. 12. Terapia corticosteroidea sistemica a qualsiasi dose nelle 72 ore precedenti il Giorno 1 del ciclo 1. Sono tuttavia consentiti i corticosteroidi per uso topico o per inalazione con una dose di steroide minore o uguale a 10 mg/die di prednisone o di un suo equivalente. 13. Pazienti che debbano sottoporsi a trapianto di midollo osseo e/o trattamento di emergenza con cellule staminali. 14. Qualsiasi farmaco con attivita' antiemetica nota o potenziale assunto nelle 24 ore precedenti il Giorno 1 del ciclo 1, inclusi: − antagonisti del recettore 5-HT3 (p. es. ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron, palonosetron); − benzamidi (p. es. metoclopramide, alizapride); − fenotiazine (p. es. proclorperazina, prometazina, flufenazina, perfenazina, tietilperazina, clorpromazina);− benzodiazepine (salvo il soggetto stia assumendo tali farmaci per disturbi del sonno o ansia e a una dose stabile per almeno sette giorni prima del Giorno 1); − butirrofenoni (p. es. aloperidolo, droperidolo); − anticolinergici (p. es. scopolamina, a eccezione degli anticolinergici per via inalatoria per disturbi respiratori, come ipratropio bromuro); − antistaminici (p. es. ciclizina, idrossizina, difenidramina, clorfeniramina), a eccezione dell’uso profilattico per la terapia con taxani; − domperidone; − mirtazapina; − olanzapina; − cannabinoidi prescritti (p. es. tetraidrocannabinolo o nabilone). 15. Somministrazione programmata o assunzione nella settimana precedente il Giorno 1 di qualsiasi inibitore del CYP3A4 ad azione potente o moderata. 16. Somministrazione programmata di uno dei seguenti substrati del CYP3A4: terfenadina, cisapride, astemizolo, pimozide. 17. Somministrazione programmata o assunzione nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 di qualsiasi induttore del CYP3A4. 18. Storia o predisposizione ad anomalie della conduzione cardiaca, eccetto il blocco di branca destra incompleto (per la lista completa si prega di fare riferimento al paragrafo 3.3.2 del protocollo) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of patients with complete response (CR) (defined as no emesis, no rescue medication) in the time interval 25-120 hours after the start of the MEC administration at cycle 1 |
L’endpoint di efficacia primaria e' la percentuale di pazienti che presentano risposta completa (CR) (definita come assenza di emesi e nessuna assunzione del farmaco di emergenza) nell’intervallo di tempo compreso tra 25 e 120 ore dall’inizio della somministrazione della MEC al ciclo 1. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time interval 25-120 hours after the start of the MEC administration at cycle 1 |
Intervallo di tempo compreso tra 25 e 120 ore dall’inizio della somministrazione della MEC al ciclo 1. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary efficacy endpoints are defined as the proportion of patients with: • complete response during the acute phase; • complete response during the overall phase. Other secondary efficacy endpoints are defined as the proportion of patients with: • no emesis during the delayed, acute and overall phase; • no rescue medication during the delayed, acute and overall phase; • no significant nausea (maximum Visual Analogue Scale (VAS)<25 mm) during the delayed, acute and overall phase; • no nausea (maximum VAS<5 mm) during the delayed, acute and overall phase; • complete protection (no emetic episode, no rescue medication and no significant nausea), during the delayed, acute and overall phase; • total control (no emetic episode, no rescue medication and no nausea), during the delayed, acute and overall phase. |
I principali endpoint di efficacia secondaria includono la percentuale di pazienti che presentano: risposta completa durante la fase acuta; risposta completa nel periodo complessivo; Altri endpoint di efficacia secondaria includono la percentuale di pazienti: che non hanno sofferto di emesi durante la fase ritardata, acuta e nel periodo complessivo; che non hanno assunto farmaci di emergenza durante la fase ritardata, acuta e nel periodo complessivo; senza nausea significativa (Scala Analogica Visiva, VAS, massima < 25 mm) durante la fase ritardata, acuta e nel periodo complessivo; senza nausea (VAS massima < 5 mm) durante la fase ritardata, acuta e nel periodo complessivo; con protezione completa (nessun episodio di emesi, nessun farmaco di emergenza assunto e assenza di nausea significativa) durante la fase ritardata, acuta e nel periodo complessivo; con controllo completo (nessun episodio di emesi, nessun farmaco di emergenza assunto e assenza di nausea) durante la fase ritardata, acuta e nel periodo complessivo. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary efficacy endpoints: only if the primary objective is met, key secondary efficacy endpoints will be analyzed hierarchically (first acute and then overall) using the same CMH test adopted for the primary endpoint. Other secondary efficacy endpoints: they will be analyzed in each phase (delayed, acute, overall) only if the superiority of the fixed combination in terms of complete response is demonstrated for that phase. |
Principali endpoint di efficacia secondaria: solo se l’obiettivo primario è soddisfatto; i principali endpoint di efficacia secondaria saranno analizzati gerarchicamente (prima nella fase acuta e quindi nel periodo complessivo) mediante lo stesso test CMH utilizzato per l’endpoint primario. Gli altri endpoint di efficacia secondaria saranno analizzati in ciascuna fase (ritardata, acuta, complessiva) solo se per quella fase sarà dimostrata la superiorità della combinazione fissa in termini di risposta completa. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
double dummy |
double dummy |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Croatia |
India |
Mexico |
Russian Federation |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS. Each patient may participate in as many consecutive repeat cycles as long as they continue to fulfill the inclusion exclusion criteria for the Multiple-Cycle Extension. |
LVLS (ultima visita dell'ultimo soggetto) - Ciascun paziente potra' continuare a sottoporsi a cicli ripetuti consecutivi fintantoche' continuera' a soddisfare i criteri di inclusione/esclusione per l’Estensione a Ciclo Multiplo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |