Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Phase 3 Study Comparing Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone vs. Lenalidomide and Dexamethasone in Subjects with Relapsed Multiple Myeloma
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Summary
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EudraCT number |
2009-016839-35 |
Trial protocol |
ES GB BE NL CZ DE AT BG FR HU SE GR IT |
Global end of trial date |
05 Dec 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Dec 2018
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First version publication date |
19 Dec 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PX-171-009
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01080391 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Amgen Study No.: 20130395 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen, Inc
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States, 91320
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Public contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Scientific contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Dec 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Dec 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to compare progression-free survival (PFS) in subjects with relapsed multiple myeloma receiving carfilzomib, Revlimid (lenalidomide), and dexamethasone (CRd) versus subjects receiving Revlimid (lenalidomide) and dexamethasone (Rd) in a randomized, open-label, multicenter setting.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with United States (US) Food and Drug Administration (FDA) and International Conference on Harmonisation (ICH) Guidelines for Good Clinical Practice (GCP).
The protocol, protocol amendments, protocol clarification letters, informed consent forms (ICFs), subject dosing diaries, advertisements, and health-related quality of life (HRQL) questionnaires were reviewed and approved by each study center’s Institutional Review Board (IRB) or Independent Ethics Committee (IEC).
Written informed consent was obtained from all potential subjects (or legal representatives in the event the subject was unable to sign) prior to any study-specific procedures being conducted. During the informed consent process, the purpose and investigational nature of the study was explained to the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Jul 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 78
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 130
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Worldwide total number of subjects |
792
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EEA total number of subjects |
522
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
399
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From 65 to 84 years |
383
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85 years and over |
10
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled from 14 July 2010 to 15 March 2012. The primary analysis was conducted using a data cut-off date of 16 June 2014 and the final safety analysis after last subject last visit date (05 December 2017). | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligible participants were randomized in a 1:1 ratio to one of two treatment groups. Randomization was stratified by β2 microglobulin level (< vs. ≥ 2.5 mg/L), prior bortezomib exposure (no vs. yes), and prior lenalidomide exposure (no vs. yes). | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 and dexamethasone 40 mg was administered orally or intravenously on days 1, 8, 15, and 22. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Oral use
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Dosage and administration details |
40 mg orally or IV on days 1, 8, 15, 22
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Revlimid
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
25 mg orally on days 1-21
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Arm title
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Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd) | ||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Carfilzomib 20 mg/m² was administered intravenously (IV) on days 1 and 2 of cycle 1, then escalated to 27 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of cycle 1 and continuing on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16 of cycle 2 through cycle 12 and then from cycle 13 through cycle 18, 27 mg/m² on days 1, 2, 15, and 16. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 of every cycle. Dexamethasone 40 mg was administered orally or IV on days 1, 8, 15, and 22 of every cycle. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Carfilzomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Kyprolis
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
20 mg/m², 27 mg/m² intravenously
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet, Solution for infusion
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Routes of administration |
Oral use, Intravenous use
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Dosage and administration details |
40 mg orally or IV on days 1, 8, 15, 22
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Revlimid
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
25 mg orally on days 1-21
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd)
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Reporting group description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 and dexamethasone 40 mg was administered orally or intravenously on days 1, 8, 15, and 22. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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Reporting group description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Carfilzomib 20 mg/m² was administered intravenously (IV) on days 1 and 2 of cycle 1, then escalated to 27 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of cycle 1 and continuing on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16 of cycle 2 through cycle 12 and then from cycle 13 through cycle 18, 27 mg/m² on days 1, 2, 15, and 16. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 of every cycle. Dexamethasone 40 mg was administered orally or IV on days 1, 8, 15, and 22 of every cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd)
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Reporting group description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 and dexamethasone 40 mg was administered orally or intravenously on days 1, 8, 15, and 22. | ||
Reporting group title |
Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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Reporting group description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Carfilzomib 20 mg/m² was administered intravenously (IV) on days 1 and 2 of cycle 1, then escalated to 27 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of cycle 1 and continuing on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16 of cycle 2 through cycle 12 and then from cycle 13 through cycle 18, 27 mg/m² on days 1, 2, 15, and 16. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 of every cycle. Dexamethasone 40 mg was administered orally or IV on days 1, 8, 15, and 22 of every cycle. | ||
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Kaplan-Meier estimate of median time from randomization to progressive disease (PD) or all-cause death. PD was assessed using International Myeloma Working Group-Uniform Response Criteria (IMWG-URC). One or more conditions were required to meet PD: 2 consecutive rising serum or urine M-protein from central lab; documented new bone lesion(s) or soft tissue plasmacytoma(s) or increased size of existing bone lesion(s) or plasmacytoma(s); or confirmed hypercalcemia due solely to plasma cell proliferative disorder (local lab greater than 11.5 mg/dL on 2 separate occasions). Censoring conditions (censoring dates) were: no post-baseline disease assessment (DA) (randomization date); started non-protocol systemic anticancer treatment before PD or death (last DA date before such treatment); died or had PD after more than 1 missed DA (last DA date without PD before the first missed visit); or were alive and without documentation of PD, including lost to follow-up without PD (last DA date).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization through the data cutoff date of 16 June 2014. Median follow-up time was approximately 31 months.
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Statistical analysis title |
Analysis of Progression-free Survival | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) v Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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Number of subjects included in analysis |
792
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.69
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.57 | ||||||||||||
upper limit |
0.834 | ||||||||||||
| Notes [1] - The stopping boundary for this analysis was 0.0127 based on 1-sided significance level (O’Brien-Fleming with Lan-DeMets spending function). [2] - Analysis was stratified by β2 microglobulin levels (< 2.5 mg/L vs. ≥ 2.5 mg/L), prior bortezomib (no vs. yes), and prior lenalidomide (no vs. yes). |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the duration from randomization to death due to any cause. Participants who were still alive were censored at the date when the participant was last known to be alive or the data cutoff date, whichever occurred earlier.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization through the data cutoff date of 28 April 2017 for the final analysis of overall survival; median follow up time was 67.1 months in each treatment group.
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Statistical analysis title |
Analysis of Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The final analysis of OS was to be performed after 510 deaths occur. A total of 510 deaths would provide 85% power to detect, with a 1-sided significance level of 0.025, a hazard ratio of 0.765 corresponding to a 23.5% reduction in risk for death for CRd versus Rd (39.2 vs. 30.0 months, respectively).
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Comparison groups |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) v Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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Number of subjects included in analysis |
792
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0045 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.794
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.667 | ||||||||||||
upper limit |
0.945 | ||||||||||||
| Notes [3] - The stopping boundary for this analysis was 0.0231 based on 1-sided significance level (O’Brien-Fleming with Lan-DeMets spending function). [4] - Analysis was stratified by β2 microglobulin levels (< 2.5 mg/L vs. ≥ 2.5 mg/L), prior bortezomib (no vs. yes), and prior lenalidomide (no vs. yes). |
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End point title |
Overall Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Overall response rate is defined as the percentage of participants who achieved either a confirmed stringent complete response (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), or partial response (PR) as their best response based on the Independent Review Committee (IRC) assessed response outcome. Response was determined using the International Myeloma Working Group - Uniform Response Criteria (IMWG-URC).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization through the data cutoff date of 16 June 2014. Median follow-up time was approximately 31 months.
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Statistical analysis title |
Analysis of Overall Response Rate | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) v Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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Number of subjects included in analysis |
792
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [5] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel Haenszel chi-square test | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
3.472
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
2.411 | ||||||||||||
upper limit |
5.001 | ||||||||||||
| Notes [5] - Cochran-Mantel Haenszel chi-square test with β2 macroglobulin level, prior bortezomib, and prior lenalidomide as stratification factors. |
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End point title |
Disease Control Rate | ||||||||||||
End point description |
Disease control rate was defined as the percentage of participants who achieved a best response of stringent complete response (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), partial response (PR), minimal response (MR), or stable disease (SD) lasting ≥ 8 weeks according to International Myeloma Working Group - Uniform Response Criteria (IMWG-URC) (MR was determined using European Group for Blood and Marrow Transplantation criteria).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization through the data cutoff date of 16 June 2014. Median follow-up time was approximately 31 months.
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Statistical analysis title |
Analysis of Disease Control Rate | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) v Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
792
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0044 [6] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel Haenszel chi-square test | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.897
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.17 | ||||||||||||
upper limit |
3.08 | ||||||||||||
| Notes [6] - Cochran-Mantel Haenszel chi-square test with β2 macroglobulin level, prior bortezomib, and prior lenalidomide as stratification factors. |
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End point title |
Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response (DOR) was calculated for participants who achieved a best response of stringent complete response (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), or partial response (PR). Duration of response was defined as the time in months from the initial start of response (PR or better) to the earlier of documented progressive disease (PD) or death due to any cause. Participants who had not progressed or died were censored according to the censoring rules defined previously for PFS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization through the data cutoff date of 16 June 2014. Longest follow-up time was approximately 42 months.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Disease Control | ||||||||||||
End point description |
Duration of disease control (DDC) was calculated for participants who achieved disease control. DDC was defined as the time in months from randomization to the earlier of documented progressive disease (PD) or death due to any cause. Participants who had not progressed or died were censored according to the censoring rules defined previously for PFS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization through the data cutoff date of 16 June 2014. Longest follow-up time was approximately 46 months.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Quality of Life Core Module (QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life Scores | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Health-related quality of life was assessed with the use of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Module (QLQ-C30) questionnaire, a validated instrument in multiple myeloma patients. Scores range from 0 to 100, with higher scores indicating better health related quality of life.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 1 (Baseline), Day 1 of Cycles 3, 6, 12, 18
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study drug to 30 days after the last dose or initiation of new anticancer therapy, whichever occurred first. Median treatment duration was 57 and 88 weeks in each treatment group respectively, with a maximum of 338 weeks.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide and Dexamethasone (Rd)
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Reporting group description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 and dexamethasone 40 mg was administered orally or intravenously on days 1, 8, 15, and 22. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd)
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Reporting group description |
Participants received their randomized study treatment in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. Carfilzomib 20 mg/m² was administered intravenously (IV) on days 1 and 2 of cycle 1, then escalated to 27 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of cycle 1 and continuing on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16 of cycle 2 through cycle 12 and then from cycle 13 through cycle 18, 27 mg/m² on days 1, 2, 15, and 16. Lenalidomide 25 mg was administered orally on days 1 to 21 of every cycle. Dexamethasone 40 mg was administered orally or IV on days 1, 8, 15, and 22 of every cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Feb 2010 |
• Per FDA feedback, amended text to emphasize the importance of confirming progression by 2 measurements of serum or urine M-protein. Also permitted 10% additional enrollment to help achieve 526 progression events. |
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22 Apr 2010 |
• Updated lenalidomide REMS requirements:
o Included requirement for RevAssist program (US participants) for access to lenalidomide.
o Language was also added to describe the lenalidomide requirements for subjects in ex-US countries, including RevAid for access to lenalidomide in Canada and a Pregnancy Risk Minimization Plan for Celgene trials. |
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03 May 2010 |
Minor administrative amendment consisting of the following:
• Addressed FDA request that OS be listed as the first secondary endpoint.
• Reordered secondary endpoints.
• Made changes to protocol synopsis, statistical methods, and efficacy analysis to clarify disease outcome grading by investigator to be consistent with text in body of the protocol. |
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04 Mar 2011 |
• The window provided for Inclusion Criterion 2 to demonstrate measurable disease by central laboratory analyses was increased from within 14 days prior to randomization to within 21 days prior to randomization to account for the challenge in logistics of trans-country sample shipment followed by analysis and review.
• Additional changes included:
o Refined the technique for measuring soft tissue plasmacytomas from a simple unidirectional to bidirectional measurements.
o Defined the “measurability” of any given soft tissue plasmacytoma and amended progression criteria accordingly.
o Clarified definition for females of childbearing potential (for all countries except Canada) and pregnancy test requirements.
o Clarified that MR was defined per EBMT criteria.
o Clarified inclusion criterion for measurement of serum IgA.
o Clarified that, for PK assessment, lenalidomide should be taken a minimum of 2 hours (instead of 4 hours) after the carfilzomib dose. |
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19 Dec 2011 |
• Prespecified sample size adjustment from700 subjects to approximately 780 subjects following the first interim analysis review by an IDMC.
• Additional changes included:
o Clarified that, regardless of SPEP and UPEP results at screening, both tests were required to confirm VGPR and CR.
o Clarified that MDS was considered a malignant disease within the context of the exclusion criteria.
o Clarified definition of measureable disease for assessment of progression and response in subjects with IgA myeloma. |
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05 Nov 2014 |
• clarified procedures conducted before and after the primary analysis since the primary endpoint of progression-free survival was reached; in particular, that central laboratory analysis of subject samples were no longer performed
updated the medical monitor for the study
• updated the approval process for amendments
• updated the secondary and exploratory endpoints to be consistent with the statistical analysis plan, which was finalized before the primary analysis |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
