| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma |
| Mieloma multiple |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare overall survival (OS) in patients with refactory multiple myeloma relapsed after at least 3 prior regimens who are randomized to receive either carfilzomib alone or best supportive care. |
| Comparar la supervivencia global (SG) en pacientes con mieloma múltiple refractario que han sufrido recidiva después de 3 regímenes previos como mínimo y que han sido seleccionados al azar para recibir carfilzomib (Régimen C) o el mejor tratamiento de soporte (Régimen MTS) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives include investigating the effect of carfilzomib on other standard efficacy variables including PFS, overall response rate (ORR) (stringent complete response [sCR] + CR + very good PR [VGPR] + PR), clinical benefit rate (CBR) (ORR + MR), disease control rate (DCR) (CBR + stable disease lasting for at least 8 weeks), duration of response (DOR; calculated separately for overall response, clinical benefit, and disease control endpoints), and safety. |
Los objetivos secundarios consisten en investigar el efecto de carfilzomib sobre otras variables estándar de la eficacia, como SLP, respuesta global (RG) (respuesta completa rigurosa [RCr] + RC + RP muy buena [RPMB] + RP), tasa de beneficio clínico [TBC] (RG + RM), control de la enfermedad [CE] (TBC + enfermedad estable durante 8 semanas como mínimo) y duración de la respuesta (DR; calculada por separado para los criterios de valoración de respuesta global, beneficio clínico y control de la enfermedad), y seguridad.
Además, este estudio analizará el perfil de seguridad de carfilzomib en monoterapia en comparación con el mejor tratamiento de soporte basándose en la incidencia y gravedad de los AA y las modificaciones realizadas en el laboratorio. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-Related
1. Multiple myeloma
2. Measurable disease based on central laboratory values, as defined by one or both of the following criteria (assessed within 21days prior to randomization):
- Serum M-protein
. Serum protein electrophoresis (SPEP): >= 0.5 g/dL
. For immunoglobulin A (IgA) patients whose disease can only be reliably measured by serum quantitative immunoglobulin (qIgA): >= 750 mg/dL (0.75g/dL)
- Urine Bence Jones Protein: >= 200 mg/24 h
3. Responsive (defined by a 25% or greater decrease in M-protein or total protein) to at least one line of prior therapy.
4. Relapsed multiple myeloma, defined as disease progression while on or after at least 1 prior treatment regimen.
5. Refractory multiple myeloma, defined as meeting one or more of the following:
- Nonresponsive to most recent therapy (eg, stable disease only, or progressive disease while on treatment), or
- Disease progression within 60 days of discontinuation from most recent therapy
6. Received 3 or more prior therapeutic regimens for multiple myeloma
7. Adequate prior treatment with bortezomib (if less than 4 complete cycles, the reason for discontinuation must be reviewed by the Medical Monitor and the reason documented)
8. Prior treatment with an immunomodulatory agent (lenalidomide if available, and/or thalidomide)
9. Prior treatment with an alkylating agent (standard or high-dose)
10. Prior treatment with a corticosteroid
11. Criterion no longer applicable (with Amendment 2, Criterion 11, the requirement of "prior treatment with an anthracycline unless not clinically indicated" is removed)
Demographic
12. Age >= 18 years
13. Life expectancy of at least 1 month
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2 (see Appendix B)
Laboratory
15. Adequate hepatic function, with serum alanine aminotransferase (ALT) < 4 times the upper limit of normal and serum bilirubin < 2.5 mg/dL (42.5 µmol/L). Patients with total bilirubin >= 2.5 mg/dL may enroll if their serum direct bilirubin is < 2.5 mg/dL
16. Total white blood cell (WBC) count >= 1.5 × 109/L and absolute neutrophil count (ANC) >= 1.0 × 109/L (use of colony-stimulating factors to achieve these counts is allowed)
17. Hemoglobin (Hb) >= 7.5 g/dL (75 g/L)
- Use of erythropoietic stimulating factors is allowed:
For all patients who receive a red blood cell (RBC) transfusion within 28 days of obtaining the Screening Hb value. The following information must be provided for the Medical Monitor´s review for assessment for eligibility:
- Pre-transfusion Hb value
- Number of RBC units administered
- Use of erythropoietic stimulating factors
18. Platelet count >= 30 × 109/L
- There is no restriction on platelet transfusions or thrombopoietic growth factor before or during the screening period
For all patients who receive a platelet transfusion within 7 days of obtaining the Screening platelet value, the following information must be provided for the Medical Monitor's review for assessment of eligibility:
- Pre-transfusion platelet count
- Number of platelet units administered
- Use of thrombopoietic stimulating factors
19. Creatinine clearance (CrCl) >= 15 mL/minute (either measured or calculated using a standard formula such as Cockcroft and Gault) and dialysis-independent
Ethical/Other
20. Written informed consent in accordance with regulatory guidelines
21. Female patients of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days of the first dose of study treatment and agree to use an effective method of contraception during the study and for 3 months following the last dose of study treatment. Postmenopausal females (> 45 years old and without menses for > 1 year) and surgically sterilized females are exempt from these requirements. Male patients must use an effective barrier method of contraception while on randomized study treatment and for at least 3 months following the last dose if sexually active with a female of childbearing potential. |
Relacionados con la enfermedad:
1. Mieloma múltiple
2. Enfermedad mensurable basada en los valores del laboratorio central, según lo determinado por uno de los siguientes criterios o por ambos (valorada en los 21 días previos a la aleatorización):
- Proteína M en suero
. Electroforesis de proteínas séricas (SPEP) >=0,5 g/dL
. Para pacientes con inmunoglobulina A (IgA) cuya enfermedad sólo puede determinarse de forma fiable con la inmunoglobulina cuantitativa en suero (qIgA): >= 750 mg/dL (0,75 g/dL)
- Proteína de Bence Jones en orina >= 200 mg/24 horas
3. Sensible (se define como una disminución del 25% o más de la proteína M o de las proteínas totales) como mínimo a una línea de tratamiento previo
4. Mieloma múltiple recidivante, definido como progresión de la enfermedad durante o después de al menos un régimen de tratamiento anterior
5. Mieloma múltiple resistente al tratamiento, definido como cumplimiento de uno o más de los siguientes:
- Ausencia de respuesta al tratamiento más reciente (p. ej., sólo enfermedad estable o progresión de la enfermedad durante el tratamiento) o
- Progresión de la enfermedad en los 60 días posteriores a la interrupción del tratamiento más reciente
6. Que haya recibido 3 o más regímenes terapéuticos previos para el mieloma múltiple
7. Tratamiento previo adecuado con bortezomib (en caso de que hayan sido menos de 4 ciclos completos, el Monitor Médico deberá valorar el motivo de la interrupción y documentarlo)
8. Tratamiento previo con un inmunomodulador (lenalidomida, si se dispone de él, y/o talidomida)
9. Tratamiento previo con un agente alquilante (estándar o de alta dosis)
10. Tratamiento previo con un corticosteroide
11. Criterio no aplicable (a raíz de la Enmienda 2, Criterio 11, se ha eliminado el requisito de "Tratamiento previo con una antraciclina, salvo que no esté médicamente indicado")
Demográficos
12. Edad >= 18 años
13. Esperanza de vida de 1 mes como mínimo
14. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 2 (véase Apéndice B)
De laboratorio
15. Función hepática adecuada, con alanina aminotransferasa (ALT) sérica < 4 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina sérica < 2,5 mg/dL (42,5 µmol/L). Los pacientes con bilirrubina total >= 2,5 mg/dL pueden ser incluidos si la bilirrubina directa en suero es < 2,5 mg/dL
16. Glóbulos blancos >= 1,5 x 109/L y recuento absoluto de neutrófilos RAN) >= 1.0 × 109/L (está permitido el uso de factores estimuladores de colonias para alcanzar estas cifras)
17. Hemoglobina (Hb) >= 7,5 g/dL (75 g/L)
- Está permitido el uso de factores estimuladores eritropoyéticos:
En todos los pacientes que reciban una transfusión de concentrado de hematíes en los 28 días posteriores a la obtención del valor de la Hb en la selección. Se proporcionará la siguiente información para que el Monitor Médico evalúe la elegibilidad:
- Concentración de Hb anterior a la transfusión
- Número de unidades de concentrado de hematíes administradas
- Uso de factores estimulantes de la eritropoyesis
18. Plaquetas >= 30 × 109/L
- No existen restricciones para las transfusiones de plaquetas o el factor de crecimiento trombopoyético antes o durante el periodo de selección
Para todos los pacientes que reciben una transfusión de plaquetas en los 7 días posteriores a la obtención del valor de plaquetas en la selección, debe facilitarse la siguiente información para la evaluación de la elegibilidad por parte del Monitor Médico
- Número de plaquetas antes de la transfusión
- Número de unidades de concentrados plaquetarios administradas
- Uso de factores de crecimiento trombopoyéticos
19. Aclaramiento de la creatinina (CrCl) >= 15 mL/minuto (medidos o calculados mediante fórmula estándar, como la de Cockcroft y Gault) y que no dependa de hemodiálisis
Éticos/Otros
20. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las normas reguladoras
21. Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en el test de embarazo en suero u orina en los 7 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio y aceptan utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio. Las mujeres posmenopáusicas (> 45 años y sin menstruación durante > 1 año) y las mujeres estériles por intervención quirúrgica están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el tratamiento del estudio aleatorizado y durante al menos 3 meses después de la última dosis si tienen actividad sexual con una mujer en edad fértil. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-Related
1. Waldenström´s macroglobulinemia or immunoglobulin M (IgM) myeloma
2. Refractory to all prior therapies
3. Disease measurable only by serum free light chain assay (SFLC)
4. POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes)
5. Plasma cell leukemia (> 2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard differential)
6. Prior carfilzomib treatment
Concurrent or Recent Treatments
7. Chemotherapy (approved or investigational) within 14 days prior to randomization
8. Immunotherapy or antibody therapy within 28 days prior to randomization
9. Corticosteroid therapy at a dose equivalent to dexamethasone > 4 mg/day within 14 days prior to randomization
10. Radiotherapy within 7 days prior to randomization
11. Major surgery within 21 days prior to randomization
12. Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV) or symptomatic cardiac ischemia, conduction system abnormalities uncontrolled by conventional intervention (conduction abnormalities not clinically warranting intervention are allowed)
13. Myocardial infarction in the previous 3 months
14. Acute active infection requiring systemic treatment (antibiotics, antivirals, or antifungals) within 14 days prior to randomization
15. Known human immunodeficiency virus seropositivity
16. Active hepatitis A, B, or C infection
17. Other malignancy within the past 3 years with the exception of a) adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, or thyroid cancer; b) carcinoma in situ of the cervix, vulva, or breast; c) prostate cancer of Gleason Score 6 or less with stable prostate-specific antigen levels; or d) cancer considered cured by surgical resection or unlikely to impact survival during the duration of the study, such as localized transitional cell carcinoma of the bladder, carcinoma in situ of the breast, or benign tumors of the adrenal or pancreas
18. Significant neuropathy (Grades 3-4, or Grade 2 with pain) at the time of randomization
19. Any other clinically significant medical disease or condition that, in the Investigator?s opinion, may interfere with protocol adherence or a patient?s ability to give informed consent
20. Pregnant or lactating females
21. Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments; including hypersensitivity or known history of allergy to carfilzomib, Captisol® (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib) all anticoagulation and antiplatelet options, antiviral drugs; or intolerance to hydration due to preexisting pulmonary or cardiac impairment. |
Relacionados con la enfermedad
1. Macroglobulinemia de Waldenström o mieloma de inmunoglobulina M (IgM)
2. Enfermedad resistente a todos los tratamientos previos
3. Enfermedad mensurable únicamente por ensayo de cadena ligera libre en suero (SFLC)
4. Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas)
5. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109/L de células plasmáticas circulantes mediante diferencial estándar)
6. Tratamiento previo con carfilzomib
Tratamientos recientes o concurrentes
7. Quimioterapia (aprobada o en investigación) durante los 14 días anteriores a la aleatorización
8. Inmunoterapia o tratamiento con anticuerpos durante los 28 días anteriores a la aleatorización
9. Tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente a dexametasona > 4 mg/día durante los 14 días previos a la aleatorización
10. Radioterapia durante los 7 días anteriores a la aleatorización
11. Cirugía mayor durante los 21 días previos a la aleatorización
12. Insuficiencia cardíaca congestiva (de clase III o IV, según la New York Heart Association [NYHA]) o isquemia cardíaca sintomática, anomalías del sistema de conducción no controladas mediante intervención convencional (se permiten anomalías de la conducción que no requieran intervención médica)
13. Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores
14. Infección aguda en estado activo que necesite tratamiento sistémico (antibióticos, antivirales o antifúngicos) en los 14 días previos a la aleatorización
15. Constancia de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana
16. Infección activa por hepatitis A, B o C
17. Otro tumor en los 3 últimos años, con excepción de: a) carcinoma de células basales convenientemente tratado, cáncer de células escamosas o cáncer de tiroides; b) carcinoma in situ de cérvix, vulva o mama; c) cáncer de próstata de Gleason de puntuación 6 o inferior con niveles estables de antígeno específico de la próstata; o d) cáncer que se considera curado por resección quirúrgica o improbable que afecte a la supervivencia durante la duración del estudio, como el carcinoma localizado de células transicionales de vejiga, carcinoma in situ de mama o tumores benignos del páncreas o las suprarrenales.
18. Neuropatía importante (Grados 3-4, o Grado 2 con dolor) en el momento de la aleatorización
19. Cualquier otra enfermedad o estado médicamente importante que, a criterio del Investigador, pueda interferir en el cumplimiento del protocolo o en la capacidad del paciente para otorgar el consentimiento informado
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
21. Contraindicación para cualquiera de los fármacos concomitantes o tratamientos de soporte necesarios, incluida la hipersensibilidad o antecedentes de alergia a carfilzomib, Captisol® (un derivado de ciclodextrina que se utiliza para solubilizar carfilzomib), todo tipo de anticoagulación y opciones antiagregantes, fármacos antivíricos o intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca previas. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia global (SG) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS will be evaluated after 253 OS events are reached, which is expected within approximately 39 months of the first randomized patient (Dec 2013). Two interim analyses are planned at 50% and 75% of the total OS events reported, which are anticipated to occur approximately 22 months (June 2012) and 27 months (Nov 2012) after the first patient is randomized |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS
- ORR (sCR + CR + VGPR + PR)
- CBR (ORR + MR)
- DCR (CBR + stable disease lasting for at least 8 weeks)
- DOR (calculated separately for overall response, clinical benefit, and disease control)
- Safety |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary end points are to be evaluated at the time of the final OS analysis |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Regimen BSC (corticoesteroides+ciclofosfamida) |
| Regimen BSC (corticosteroid+cyclophosphamide) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
