E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Multiple myeloma |
Myeloma multiplex |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Multiple myeloma |
Myeloma multiplex |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10028228 |
E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to compare overall survival (OS) in patients with refactory multiple myeloma relapsed after at least 3 prior regimens who are randomized to receive either carfilzomib alone or best supportive care. |
Összehasonlítani a teljes túlélést (OS) olyan refrakter myeloma multiplexes betegeknél, akik legalább 3 korábbi kezelés után visszaesést mutatnak, és akik véletlenszerűen kiválasztva vagy carfilzomib (C kezelést), vagy legjobb támogató kezelést (BSC kezelést) kapnak |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives include investigating the effect of carfilzomib on other standard efficacy variables including PFS, overall response rate (ORR) (stringent complete response [sCR] + CR + very good PR [VGPR] + PR), clinical benefit rate (CBR) (ORR + MR), disease control rate (DCR) (CBR + stable disease lasting for at least 8 weeks), duration of response (DOR; calculated separately for overall response, clinical benefit, and disease control endpoints), and safety. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Multiple myeloma
2. Measurable disease based on central laboratory values, as defined by one or both of the following criteria (assessed within 21 days prior to randomization):
-Serum M-protein
-SPEP: ≥ 0.5 g/dL
-For IgA patients whose disease can only be reliably measured by serum quantitative immunoglobulin (qIgA): > 750 mg/dL (0.75 g/dL)
- Urine Bence-Jones protein ≥ 200 mg/24 h
3. Responsive (defined by a 25% or greater decrease in M-protein or total protein) to at least one line of prior therapy
4.Relapsed multiple myeloma, defined as disease progression while on or after at least 1 prior treatment regimen
5. Refractory multiple myeloma, defined as meeting one or more of the following:
• Nonresponsive to most recent therapy (eg, stable disease only, or progressive disease while on treatment), or
• Disease progression within 60 days of treatment discontinuation
6.Received 3 or more prior therapeutic regimens for multiple myeloma
7. Adequate prior treatment with bortezomib (if less than 4 complete cycles, the reason for discontinuation must be reviewed by the Medical Monitor and the reason documented)
8.Prior treatment with an immunomodulatory agent (lenalidomide if available, and/or thalidomide)
9.Prior treatment with an alkylating agent (standard or high-dose)
10.Prior treatment with a corticosteroid
11. Prior treatment with an anthracycline unless not clinically indicated (eg, cardiac disease) -Criterion no longer applicable (with Amendment 2, Criterion 11,
the requirement of “prior treatment with an anthracycline unless not clinically indicated” is removed)
12. Age ≥ 18 years
13. Life expectancy of at least 1 month
14.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0–2
15. Adequate hepatic function, with serum alanine aminotransferase (ALT) < 4 times the upper limit of normal and serum bilirubin < 2.5 mg/dL (42.5 µmol/L). Patients with total bilirubin ≥ 2.5 mg/dL may enroll if their serum direct bilirubin is < 2.5 mg/dL
16. Total white blood cell (WBC) count ≥ 1.5 x 10(9)/L and absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.0 × 10(9)/L (use of colony-stimulating factors to achieve these counts is allowed)
17. Hemoglobin ≥ 7.5 g/dL (75 g/L)
• Use of erythropoietic stimulating factors is allowed
• For all patients who receive a RBC transfusion within 28 days of obtaining the Screening hemoglobin value. The following information must be provided for the Medical Monitor’s review for assessment for eligibility:
-Pre-transfusion Hb
-Number of RBC units administered
-Use of erythropoeitic stimulating factors
18.Platelet count ≥ 30 × 10(9)/L
• There is no restriction on platelet transfusions or thrombopoeitic growth factor before or during the screening period
• For all patients who receive a platelet transfusion within 7 days of obtaining the Screening platelet value, the following information must be provided for the Medical Monitor's review for assessment of eligibility:
-Pre-transfusion platelet count
-Number of platelet units administered
-Use of thrombopoeitic gtowth factors
19.Creatinine clearance (CrCl) ≥ 15 mL/minute (either measured or calculated using a standard formula such as Cockcroft and Gault) and dialysis-independent
Ethical/Other
20. Written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines.
21.Female patients of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days of the first dose of study treatment and agree to use an effective method of contraception during the study and for 3 months following the last dose of study treatment. Postmenopausal females (> 45 years old and without menses for > 1 year) and surgically sterilized females are exempt from these requirements. Male patients must use an effective barrier method of contraception while on randomized study treatment and for at least 3 months following the last dose if sexually active with a female of childbearing potential.
|
1.Myeloma multiplex
2.A betegség mérhetősége a központi laboratórium eredményei alapján a következő kritériumok bármelyike szerint (a randomizálást megelőző 21 napon belül):
-Szérum M-protein
•Szérum fehérje elektroforézis (SPEP): ≥ 0,5 g/dl
•Olyan immunoglobulin A (IgA) betegek esetén, akiknél a betegség megbízhatón csak szérum kvantitatív immunoglobulin (qIgA) alapján mutatható ki: ≥ 750 mg/dl (0.75g/dl)
•A vizelet Bence-Jones proteintartalma ≥ 200 mg/24 óra
3.A betegség legalább egy korábbi terápiára jól reagált (amit legalább 25%-os, vagy attól nagyobb arányú csökkenés bizonyít az M-protein, vagy az összfehérje mennyiségében).
4.Visszaeső myeloma multiplex, amelynek meghatározása: legalább egy ezt megelőző kezelési protokoll során, vagy azt követően mutatkozó progresszió
5.Refrakter myeloma multiplex, amelyet az alábbi feltételek bármelyikének teljesülése jelez:
•Nem reagált a legutóbbi terápiára (vagyis a betegség csak stagnált, vagy rosszabbodott a kezelés során)
•A betegség rosszabbodott a legutóbbi kezelés befejezését követő 60 napon belül.
6.A myeloma multiplex betegségére eddig már legalább 3 esetleg még több kezelési formában részesült.
7.Megfelelő kezelést kapott korábban bortezomibbal (ha 4-nél kevesebb teljes ciklust, akkor az orvos-monitornak meg kell vizsgálnia, hogy mi miatt hagyták abba a kezelést korábban, és az okot dokumentálnia kell).
8.Korábban már kapott kezelést valamely immunmodulátorral, (lenalidomiddal, amennyiben hozzáférhető, és/vagy thalidomiddal).
9.Korábban kezelték már alkiláló szerrel (normál, vagy nagy dózisban)
10.Kapott korábban corticosteroid kezelést.
11. Ez a kritérium már nem érvényes (a 2. sz. módosítással a 11. kritériumot, amely szerint a beteget „Kezelték anthracyclinnel, kivéve, ha azt klinikailag nem javallták” eltávolították a vizsgálati tervből (például szívbetegség miatt).
12.≥ 18 éves kor.
13.Várható élettartama még legalább egy hónap.
14.Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) státusza 0-2 között van.
15.Megfelelő a májfunkciója, a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) < 4 szerese a normál érték felső határának, és a szérum bilirubin < 2,5 mg/dl (42,5 µmol/l). Azok a betegek, akiknél a össz bilirubin ≥ 2.5 mg/dl bevonhatóak, amennyiben a szérum direkt bilirubinjuk < 2.5 mg/dl
16.Az össz fehérvérsejt szám (WBC) ≥ 1,5×109/l illetve az abszolút neutrofil száma (ANC)≥1,0x109/l (e mennyiségek elérése érdekében megengedett a fejlődést elősegítő faktorok alkalmazása).
17.A hemoglobin ≥7,5 g/dl (75g/l)
•Vérképzést elősegítő szerek alkalmazása megengedett:
-Minden olyan beteg esetén, aki a szűrővizsgálati hemoglobin érték levételétől számított 28 napon belül vörösvértest (RBC) transzfúziót kap. Az alkalmasság megállapításáhozaz alábbi információkat kell eljuttatni az orvos-monitornak ellenőrzésre:
Transzfúzió előtti hemoglobin (Hb)
Beadott RBC egységek száma
Vérképzést elősegítő szerek alkalmazása
18. A vérlemezke száma ≥30x109/l
• A vérlemezke transzfúzió, vagy thrombopoietikus növekedési faktorok alkalmazása nincsen korlátozva a szűrési időszak közben vagy azt megelőzően:
-Minden olyan beteg esetén, aki a szűrővizsgálati vérlemezke érték levételétől számított 7 napon belül vérlemezke transzfúziót kap.Az alábbi információkat kell eljuttatni az orvos-monitornak ellenőrzésre az alkalmasság megállapításához:
Transzfúzió előtti vérlemezke szám
Beadott vérlemezke egységek száma
Thrombopoetikus növekedési faktorok alkalmazása
19.A creatinin clearance (CrCl)≥15 ml/perc (vagy mérés, vagy egy standard képlet alapján, például a Cockcroft és Gault képlettel számítva), és nem dialízis függő.
20.Az írásos beleegyező nyilatkozat összhangban van a szabályozó hatóságok útmutatásaival.
21.A fogamzóképes korú nőbetegeknél a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 7 napon belül negatívnak kell lennie a szérumból vagy a vizeletből végzett terhességi tesztnek, továbbá bele kell egyezzenek, hogy a klinikai vizsgálat ideje alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapban hatékony fogamzásgátló módszert fognak alkalmazni. A menopauza utáni nőkre (> 45 éves, és már > 1 éve nem menstruáló nők), illetve a műtéti úton sterilizált nőkre nem érvényes ez a követelmény. A férfi betegeknek valamilyen hatásos barrier fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a klinikai vizsgálat ideje alatt, valamint a vizsgálati szer utolsó adagját követő 3 hónapban, ha fogamzóképes korú partnerrel élnek aktív nemi életet.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Waldenström’s macroglobulinemia or IgM myeloma
2. Refractory to all prior therapies
3.Disease measurable only by serum free light chain assay (SFLC)
4.POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes)
5.Plasma cell leukemia (> 2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard differential)
6. Prior carfilzomib treatment
7. Chemotherapy (approved or investigational) within 14 days prior to randomization
8.Immunotherapy or antibody therapy within 28 days prior to randomization
9. Corticosteroid therapy at a dose equivalent to dexamethasone > 4 mg/day within 14 days prior to randomization
10.Radiotherapy within 7 days prior to randomization
11.Major surgery within 21 days prior to randomization
12.Congestive heart failure (NYHA Class III or IV) or symptomatic cardiac ischemia, conduction system abnormalities uncontrolled by conventional intervention (conduction abnormalities not clinically warranting intervention are allowed)
13.Myocardial infarction in the previous 3 months
14.Acute active infection requiring systemic treatment (antibiotics, antivirals, or antifungals) within 14 days prior to randomization
15.Known human immunodeficiency virus seropositivity
16. Active hepatitis A, B, or C infection
17.Other malignancy within the past 3 years with the exception of a) adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, or thyroid cancer; b) carcinoma in situ of the cervix, vulva, or breast; c) prostate cancer of Gleason Score 6 or less with stable prostate-specific antigen levels; or d) cancer considered cured by surgical resection or unlikely to impact survival during the duration of the study, such as localized transitional cell carcinoma of the bladder, carcinoma in situ of the breast, or benign tumors of the adrenal or pancreas
18.Significant neuropathy (Grades 3–4, or Grade 2 with pain) at the time of randomization
19.Any other clinically significant medical disease or condition that, in the Investigator’s opinion, may interfere with protocol adherence or a patient’s ability to give informed consent
20.Pregnant or lactating females
21.Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments;
including hypersensitivity or known history of allergy to carfilzomib, Captisol®
(a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib) all anticoagulation and antiplatelet options, antiviral drugs; or intolerance to hydration due to preexisting
pulmonary or cardiac impairment. |
1.Waldenström féle makroglobulinemia, vagy immunoglobulin M (IgM) myeloma
2.A betegség minden eddigi kezelésre refrakternek bizonyult.
3.A betegség csak a szérumban levő szabad könnyűlánc (SFLC) meghatározásával mutatható ki.
4.POEMS szindróma (polineuropátia, organomegália, endokrinopátia, monoklonális fehérje és bőrelváltozások)
5.Plazmasejtes leukémia (> 2,0x109/l keringő plazma sejt standard differenciállal).
6.Carfilzomib kezelés korábban.
7.A randomizálást megelőző 14 napon belül történt kemoterápiás kezelés (akár engedélyezett, akár vizsgálati szerrel)
8.A randomizálást megelőző 28 napon belül immunterápiás, vagy antitest terápiás kezelés történt.
9.> 4 mg/nap dexamethasonnak megfelelő corticosteroid terápia a randomizálást megelőző 14 napon belül.
10.A randomizálást megelőző 7 napon belül sugárterápiás kezelés történt.
11.A randomizálást megelőző 21 napon belül nagyműtét történt.
12.Súlyos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III, vagy IV), vagy ischaemiás szívbetegség, a vezetéses rendszer zavarai, amit a hagyományos beavatkozások nem kezelnek (megengedettek viszont azok a vezetéses problémák, amelyek klinikai szempontból nem igényelnek beavatkozást)
13.Szívinfarktus az előző 3 hónapon belül.
14.A randomizálást megelőző 14 napon belül akut, aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel (antibiotikumok, antivirális szerek, vagy gomba elleni szerek)
15.Szeropozitivitás ismert humán immunhiányos vírusra.
16.Aktív hepatitis A, B, vagy C fertőzés.
17.Valamilyen más rosszindulatú elváltozás az elmúlt 3 éven belül, kivéve az alábbiakat: a) megfelelően kezelt bazális-sejtes carcinoma, elszarusodó laphámrák, vagy pajzsmirigyrák, b) in situ méhnyakrák, hüvelyrák, vagy mellrák, c) a Gleason skála szerinti 6-os, vagy kisebb pontszámú prosztatarák, stabil prosztata-specifikus antigén szintekkel, vagy d) sebészi kimetszés következtében gyógyultnak tekinthető rák, illetve olyan rák, amely valószínűleg nem befolyásolja a túlélést a vizsgálat időtartama alatt, mint például lokális transitionalis sejtes húgyhólyag rák, a mell in situ rákja, vagy a mellékvese, vagy hasnyálmirigy jóindulatú daganatai.
18.Jelentős neuropátia (3-4 fokú, vagy fájdalommal kísért 2 fokú) a randomizálás időpontjában.
19.Bármely más klinikailag szignifikáns betegség, vagy állapot, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a vizsgálati terv betartását, vagy, hogy a beteg képes legyen beleegyező nyilatkozatot adni.
20.Terhes, vagy szoptató nők
21.Kontraindikáció a vizsgálatban szükséges bármely kiegészítő vagy támogató kezelés esetén, például túlérzékenység, vagy ismert allergia a carfilzomibra, a Capistol®-ra (egy ciklodextrin származék, amelyet a carfilzomib oldhatóvá tételéhez használnak) bármelyik alvadásgátló vagy vérlemezke-gátló kezelésre, antivirális készítményre, illetve ha a beteg már meglévő tüdő- vagy szívbetegsége miatt nem tolerálja a folyadékpótlást
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS will be evaluated after 253 OS events are reached, which is expected within approximately 39 months of the first randomized patient (Dec 2013). Two interim analyses are planned at 50% and 75% of the total OS events reported, which are anticipated to occur approximately 22 months (June 2012) and 27 months (Nov 2012) after the first patient is randomized. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS
- ORR (sCR + CR + VGPR + PR)
- CBR (ORR + MR)
- DCR (CBR + stable disease lasting for at least 8 weeks)
- DOR (calculated separately for overall response, clinical benefit, and disease control)
- Safety |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary end points are to be evaluated at the time of the final OS analysis |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
BSC regimen (corticosteroid+cyclophosphamide) |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |