| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed persistent or chronic immune thrombocytopenia with or without prior splenectomy. |
| Trombocitopenia recidivante persistente o immunitaria cronica con o senza precedente splenectomia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043569 |
| E.1.2 | Term | Thrombopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of 3 dose levels of S-888711 (0.50 mg, 0.75 mg, and 1.0 mg) and placebo on platelet count. |
| Valutare l'efficacia di 3 livelli di dosaggio di S-888711 (0,50 mg, 0,75 mg e 1,0 mg) e di placebo sul conteggio piastrinico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the: safety of S-888711; pharmacokinetic (PK) profile of S-888711 using sparse PK sampling; PK profile of S-888711 using serial PK sampling in a selected subset of subjects; pharmacodynamic (PD) effect of S-888711 on platelet count and markers of platelet function, such as endogenous thrombopoietin (TPO); PK/PD relationship of S-888711 with respect to platelet count; and impact of S-888711 on the incidence and severity of bleeding. Exploratory Objective: to evaluate the bone marrow histology in subjects electing to undergo serial bone marrow biopsies during the administration of S-888711. |
| Valutare: la sicurezza di S-888711; il profilo farmacocinetico (PK) di S-888711 utilizzando campionamento PK ridotto;il profilo PK di S-888711 utilizzando campionamento PK seriale in un sottogruppo selezionato di soggetti; l'effetto farmacodinamico (PD) di S-888711 sul conteggio piastrinico e sui marker della funzione piastrinica, quali la trombopoietina endogena (TPO); la relazione PK/PD di S-888711 rispetto al conteggio piastrinico; e l'impatto di S-888711 sull'incidenza e gravita' del sanguinamento. Obiettivo esplorativo:la valutazione istologica del midollo osseo in pazienti che hanno accettato di sottoporsi a biopsie seriali del midollo osseo durante la somministrazione di S-888711. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| A subject will be eligible for study participation if he/she meets the following criteria: 1. A signed and dated written informed consent obtained prior to the performance of Screening procedures. 2. Males and females ≥ 18 years of age prior to Screening. 3. All subjects must agree to use exclusively progestin-based and/or barrier method contraception if engaging in sexual intercourse. Female subjects of child bearing potential must not be breast-feeding and must use a reliable barrier method for at least 7 days prior to the first dose of study drug and continuing throughout the study until 6 weeks after the last dosing, except if surgically sterilized or have been post-menopausal for at least 12 months. Hormone based contraceptives (e.g., pills, patch, shots, implants) that are not exclusively progestin-based are prohibited. Male subjects should either remain abstinent or use a condom during the time interval between taking the first dose and 6 weeks following the last study drug dose. 4. Diagnosis of ITP by American Society of Hematology criteria for at least 12 weeks prior to Screening. 5. Subjects > 60 years of age must have had a diagnostic bone marrow aspiration showing normal or increased numbers of megakaryocytes. 6. Relapsed persistent or chronic ITP status, with or without prior splenectomy (In Hungary only subjects undergoing splenectomy will be enrolled), after having failed at least 1 prior ITP therapy (excluding TPO agonists) and have a platelet count < 30,000/μL if not taking medications or < 50,000/μL despite concomitant steroids or other ITP therapies, such as danazol or immunosuppressive drugs. 7. Subjects receiving chronic maintenance steroid therapy must have received a stable dose (same milligram amount ? 10%) for at least 2 weeks prior to Screening. 8. Prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) within 20% of the upper limit of normal at Screening. 9. Subjects receiving stable dosages of cyclosporine A, mycophenolate mofetil, azathioprine, or danazol are allowed. The dosages of all these medications must be stable for at least 4 weeks prior to Visit 1 (Day 1). |
| Un soggetto risultera` idoneo per la partecipazione allo studio se soddisfera` i seguenti criteri: 1. Un consenso informato scritto firmato e datato ottenuto prima delle prestazioni delle procedure di screening. 2. Maschi e femmine di eta` ≥ 18 anni prima dello screening. 3. Tutti i soggetti devono accettare di utilizzare un metodo di contraccezione a base di progestinico o di barriera in caso di rapporti sessuali. Le donne in eta` fertile non devono allattare al seno e devono utilizzare un metodo di contraccezione sicuro per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco di studio, durante l`intero studio, e fino a 6 settimane dopo l`ultima dose, escluse le donne chirurgicamente sterili o in stato di postmenopausa) per almeno 12 mesi. I contraccettivi ormonali(es. pillole, cerotti, iniezioni, impianti) che non siano esclusivamente a base di progestinico, sono vietati. Gli uomini devono astenersi da rapporti sessuali, oppure utilizzare un profilattico nel periodo compreso tra la prima dose e 6 settimane dopo l`ultima somministrazione del farmaco di studio. 4. Diagnosi di ITP in base ai criteri dell`American Society of Hematology per almeno 12 settimane prima dello screening. 5. I soggetti di eta` > 60 anni devono essere stati sottoposti a un`aspirazione diagnostica del midollo osseo indicante un numero di megacariociti normale o aumentato. 6. Stato di ITP persistente recidivante o cronica, con o senza precedente splenectomia (eccezione: in Ungheria saranno arruolati solo soggetti sottoposti a splenectomia), dopo aver fallito almeno 1 precedente terapia per ITP (fatta eccezione per i farmaci TPO agonisti) e avere avuto un conteggio piastrinico < 30.000/μl senza assunzione di farmaci o < 50.000/μl nonostante steroidi concomitanti oppure altre terapie ITP, quali danazolo o farmaci immunosoppressivi. 7. I soggetti che ricevevano una terapia steroidea cronica di mantenimento devono aver ricevuto una dose stabile (lo stesso numero di milligrammi ? 10%) per almeno 2 settimane prima dello screening. 8. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) entro il 20% del limite normale superiore allo screening. 9. Sono consentiti soggetti che ricevevano dosaggi stabili di ciclosporina A, mofetil micofenolato, azatioprina o danazolo. I dosaggi di tutti questi farmaci devono essere stabili per almeno 4 settimane prima della visita 1 (giorno 1). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| A subject will not be eligible for study participation if he/she meets any of the exclusion criteria, or will be discontinued at the discretion of the investigator if he/she develops 1 or more of the following exclusion criterion during the study: 1. History of inherited or acquired, clinically important hemorrhagic clotting disorder. 2. Females who are pregnant or lactating, or are receiving other hormone/chemical contraceptives that are not exclusively progestin-based. 3. History of alcohol/drug abuse or dependence within 1 year of Screening. 4. Use of the following drugs or treatment prior to Visit 1 (Day 1): Within 1 week Rho(D) immune globulin or intravenous immunoglobulin (IVIG); Within 2 weeks – platelet transfusions or plasmapheresis treatment. Within 4 weeks use of anti-platelet or anti-coagulant drugs. Within 8 weeks -rituximab;Within 12 weeks -alemtuzumab, multi-drug systemic chemotherapy, stem cell therapy; 5. History of clinically significant (in the opinion of the investigator) cardiovascular or thromboembolic disease within 26 weeks prior to Screening Visit. 6. Splenectomy within 4 weeks prior to Screening. 7. Laboratory abnormalities: Hemoglobin < 10.0 g/dL for men or women, not clearly related to ITP; Absolute neutrophil count < 1000/mm3;Abnormal peripheral blood smear; Total bilirubin > 1.5 x upper limit of normal;Alanine aminotransferase (ALT) > 1.5 x upper limit of normal; Aspartate aminotransferase (AST) > 1.5 x upper limit of normal;Creatinine > 1.5 x upper limit of normal; Human immunodeficiency virus (HIV) positive; Hepatitis A IgM antibody (IgM HAV) positive, hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis C antibody (HCV) positive;Thyroid stimulating hormone (TSH) > 1.5 x upper limit of normal; Free thyroxine (T4) > 1.5 x upper limit of normal. 8. Exposure to previous approved TPO mimetics/agonists eltrombopag within 2 weeks or romiplostim within 4 weeks prior to dosing. 9. Subjects unresponsive, defined as the inability to attain adequate platelet count despite optimal dosing of previous TPO mimetics/agonists (e.g., eltrombopag, romiplostim, E5501 [AKR-501] or LGD-4665), based on investigator discretion.10.Exposure to an investigative medication within the past 4 weeks prior to Screening. |
| Un soggetto non sara` idoneo per la partecipazione allo studio se soddisfa uno dei criteri di esclusione, oppure verra` sospeso a discrezione dello sperimentatore se sviluppa 1 o piu` dei seguenti criteri di esclusione durante lo studio: 1.Anamnesi di disordini emorragici della coagulazione clinicamente gravi, ereditari o acquisiti. 2.Donne in gravidanza o allattamento, o che assumono altri contraccettivi ormonali/chimici che non siano esclusivamente a base di progestinico. 3.Anamnesi di abuso o dipendenza di alcol/farmaci da almeno 1 anno dallo screening. 4.Uso dei seguenti farmaci o trattamenti prima della visita 1 (giorno 1): Entro 1 settimana -immunoglobuline Rho(D) o immunoglobuline per via endovenosa (IVIG); Entro 2 settimane - Trasfusioni piastriniche o plasmaferesi; Entro 4 settimane - uso di farmaci antipiastrinici o anticoagulanti; Entro 8 settimane -rituximab; Entro 12 settimane -alemtuzumab, chemioterapia sistemica con piu` farmaci, terapia a base di cellule staminali; 5.Anamnesi di patologie cardiovascolari o tromboemboliche clinicamente significative (in base all`opinione dello sperimentatore) entro 26 settimane prima della visita di screening. 6.Splenectomia entro 4 settimane prima dello screening. 7.Anomalie di laboratorio: lEmoglobina < 10,0 g/dl per uomini o donne, non collegata chiaramente all`ITP; Conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3; Morfologia cellulare anormale su striscio di sangue periferico Bilirubina totale > 1,5 x limite normale superiore; Alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 x limite normale superiore; Aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 x limite normale superiore; Creatinina > 1,5 x limite normale superiore; Positivita` al virus della immunodeficienza umana (HIV); Positivita` agli anticorpi IgM dell`Epatite A (IgM HAV), all`antigene di superficie dell`epatite B (HBsAg) o agli anticorpi dell`epatite C (HCV); Ormone tireostimolante (TSH) > 1,5 x limite normale superiore; Tiroxina libera (T4) > 1,5 x limite normale superiore;. 8.Esposizione ai mimetici/agonisti di TPO approvati precedenti eltrombopag nelle 2 settimane precedenti o romiplostim nelle 4 settimane precedenti il dosaggio. 9.Soggetti non responsivi, definiti come incapacita` ad ottenere una conta piastrinica adeguata nonostante il dosaggio ottimale di precedenti farmaci TPO mimetici/agonisti (es., eltrombopag, romiplostim, E5501 [AKR-501] o LGD-4665), a discrezione del medico. 10.Esposizione a un farmaco sperimentale entro le ultime 4 settimane prima dello screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary assessments of efficacy are platelet counts (collected as part of the complete blood count and bleeding evaluation). For this study, subjects will be classified as responders if they: achieve a platelet count of ≥ 50,000/?l after 6 weeks of dosing; or are prematurely withdrawn due to a platelet count > 400,000/?l prior to Day 42. Subjects who do not meet the above condition, have received rescue medications during the Double-Blind Treatment Period, or are withdrawn for any reasons other than a platelet count > 400,000/?l will be counted as non-responders. The primary efficacy endpoint is the proportion of responder subjects in each treatment group. |
| Le valutazioni primarie di efficacia sono rappresentate dai conteggi piastrinici (raccolti come parte della valutazione dell`esame emocromocitometrico completo e del sanguinamento). Per questo studio i soggetti verranno classificati come responsivi se:ottengono un conteggio piastrinico di ≥ 50.000/?l dopo 6 settimane di dosaggio; o si ritirano prematuramente a causa di un conteggio piastrinico > 400.000/?l prima del giorno 42.I soggetti che non esaudiscono tale condizione, che hanno ricevuto medicinali di soccorso durante il periodo in doppio-cieco, o che si ritirano per un qualsiasi altro motivo, diverso da un conteggio piastrinico > 400.000 /?l, verranno conteggiati come non-responsivi. L`endpoint primario d`efficacia e` la proporzione di soggetti responsivi in ciascun gruppo di trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| I soggetti che non possono entrare nello studio di estensione dovranno fare ogni settimana per 6 settimane dopo la Visita Finale, delle visite di Follow-up per monitorare la sicurezza del trattamento |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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