| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| "Artritis Reumatoide activa moderada a grave" "Moderate to severe active Rheumatoid Arthritis" |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Comparar los indicios de conservación de la estructura articular tras la administración de CP-690,550 en dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día con los correspondientes a MTX solo en pacientes con AR activa no tratados previamente con MTX, medidos por las variaciones con respecto al valor basal utilizando un método normalizado y validado como la puntuación de Sharp modificada por van der Heijde en el mes 6.
2. Comparar la eficacia de CP-690,550 en dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día con respecto a MTX solo en el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide (AR) en pacientes con AR activa no tratados previamente con metotrexato, según lo determinado mediante las tasas de respuesta ACR70 en el mes 6.
3. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de CP-690,550 en dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en comparación con MTX solo en pacientes con AR activa no tratados previamente con MTX durante 24 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Comparar la eficacia en el tratamiento de los signos y síntomas de la AR medida por las tasas de respuesta ACR20, ACR 50, ACR70 y DAS 28 en todos los puntos temporales.
2. Comparar la función física en cada visita.
3. Comparar la duración de las tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 y DAS 28 en cada visita.
4. Comparar la incidencia de remisión DAS 28 y de actividad baja de la enfermedad en cada visita.
5. Comparar la incidencia de respuesta clínica importante.
6. Comparar los efectos sobre todos los criterios de valoración de la salud en cada visita.
7. Caracterizar la farmacocinética de CP-690,550 en pacientes no tratados previamente con MTX. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Suplemento de Evaluación del Perfil Molecular |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Artritis reumatoide activa, moderada a grave con erosiones articulares o factor reumatoide (FR) IgM positivo o anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico (anti-CCP): -El paciente deberá cumplir los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) para el diagnóstico de artritis reumatoide (AR)9, satisfaciendo al menos cuatro de los siete criterios descritos en el Apéndice 1. -Indicios de al menos tres erosiones articulares diferentes en las radiografías posteroanteriores de manos y muñecas o anteroposteriores de pies (evaluadas localmente) O BIEN, si no hay indicios radiológicos de erosiones articulares, el paciente deberá tener factor reumatoide IgM positivo, O BIEN anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico (anti-CCP+).-El paciente deberá presentar enfermedad activa en el momento de selección y el basal, según lo definido por la presencia de >ó= 6 articulaciones hipersensibles o dolorosas con el movimiento, y >ó= 6 articulaciones inflamadas. -El paciente deberá satisfacer uno de los criterios siguientes en el momento de selección: Velocidad de sedimentación globular (VSG> 28 mm/h, o bien Proteína C reactiva (PCR) > 7 mg/l. - El paciente deberá pertenecer a la clase I, II o III según los criterios revisados del ACR de 1991 del estado funcional global en la AR10. (Apéndice 2)
- Prueba de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado en persona, que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
- Pacientes dispuestos a cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio y capaces de hacerlo
- Edad mínima de 18 años.
- El paciente ha interrumpido todos los medicamentos concomitantes prohibidos durante el tiempo exigido antes de la primera dosis del fármaco del estudio y sólo está tomando aquellos medicamentos concomitante en las dosis y la frecuencia permitidos por el protocolo.
- Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo negativa antes de ser incluidas en este estudio.
- Se exigirá que las mujeres en edad fértil sexualmente activas y los varones cuyas parejas sean mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante su participación en este ensayo; también es obligatorio en las mujeres y varones en tratamiento con metotrexato.
- Ausencia de indicios de infección activa, latente o mal tratada por Mycobacterium tuberculosis (TB), que se define por todo lo siguiente: -Resultados negativos en una prueba QuantiFERON®-TB Gold In-Tube o, si no está disponible o si el resultado es indeterminado tras repetirla, una prueba cutánea de Mantoux con derivado proteico purificado (PPD) con un resultado de <5 mm de induración, realizada en los tres meses anteriores a la selección. Radiografía de tórax obtenida durante la visita de selección o en los 3 meses anteriores que no muestre alteraciones indicativas de infección TB activa. -Ausencia de antecedentes de infección TB activa o latente no tratada o mal tratada. -Si un paciente ya ha recibido un ciclo suficiente de tratamiento por una infección TB latente (9 meses de isoniazida en un lugar en que las tasas de multirresistencia primaria sean < 5 % u otro régimen aceptable) o activa (tratamiento multifarmacológico aceptable), no será necesario realizar una prueba con PPD ni una prueba QuantiFERON®-TB Gold In-Tube, pero sí una radiografía de tórax en caso de no haberse realizado una en los tres meses precedentes. Un paciente que este recibiendo tratamiento por una infección TB latente o activa sólo podrá participar con una confirmación de las tasas de incidencia actualizadas de infección TB multirresistente, documentación de un régimen de tratamiento adecuado y aprobación previa del promotor. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pacientes que hayan recibido más de 3 dosis semanales de MTX o menos de 3 dosis semanales tras la suspensión de la administración por un acontecimiento adverso atribuido al metotrexato.
- Embarazo o lactancia activa.
- Discrasias sanguíneas, incluidos unos valores confirmados de: Hemoglobina < 9 g/dl o hematocrito < 30 %; Recuento de leucocitos < 3,0 x 109/l; Recuento absoluto de neutrófilos < 1,2 x 109/l; Recuento de plaquetas < 100 x 109/l
- TFG estimada <60 ml/min calculada por la ecuación de modificación de la dieta en las nefropatías abreviada (aMDRD).
- AST o ALT mayor de 1,5 veces el límite superior de la normalidad en el momento de selección o cualquier anomalía analítica con importancia clínica no controlada.
- Enfermedad renal, hepática, hematológica, digestiva, metabólica, endocrina, pulmonar, cardiaca o neurológica grave, progresiva o no controlada y situaciones en las que este contraindicado el tratamiento con MTX.
- Hepatopatía crónica grave, progresiva o no controlada como fibrosis, cirrosis o hepatitis reciente o activa.
- Antecedentes de cualquier otra enfermedad autoinmunitaria reumática, salvo síndrome de Sjogren.
- Antecedentes de infección de una prótesis articular en algún momento, con la prótesis aún colocada.
- Antecedentes de trastornos linfoproliferativos, linfoma, leucemia o signos y síntomas indicativos de una enfermedad linfática actual.
- Antecedentes de herpes zóster recurrente (más de un episodio) o diseminado (un único episodio) o de herpes simple diseminado (un único episodio).
- Antecedentes de cualquier infección que haya requerido hospitalización o tratamiento antibiótico parenteral o considerada de importancia clínica por el investigador, en los 6 meses anteriores.
- Antecedentes de cualquier infección que haya requerido antibióticos en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Cualquier tratamiento previo con medicamentos o terapias que reducen los linfocitos sin selectividad por la estirpe B , alquilantes, irradiación linfática total, etc. Los pacientes que hayan recibido rituximab u otros medicamentos de eliminación selectiva de los linfocitos B serán elegibles en caso de no haber recibido dicho tratamiento durante al menos un año antes del período basal del estudio y de tener recuentos normales de CD 19/20+ .
- Cualquier paciente que haya recibido vacunas de microorganismos vivos o atenuados en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que vaya a recibir estas vacunas en cualquier momento durante el tratamiento o durante las 6 semanas posteriores a la suspensión del fármaco del estudio.
- Pacientes con cualquier trastorno que pueda afectar a la absorción oral de los medicamentos, como gastrectomía, gastroenteropatía diabética clínicamente importante o determinados tipos de cirugía bariátrica, como la derivación gástrica.
- Antecedentes de alcoholismo o drogadicción, salvo que el paciente lleve en remisión completa más de 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Electrocardiograma de 12 derivaciones en la selección que pone de manifiesto anomalías de importancia clínica que podrían afectar a la seguridad del paciente.
- Pacientes que tengan un familiar de primer grado con una inmunodeficiencia hereditaria.
- Pacientes con presencia o antecedentes de tumores malignos, a excepción de carcinoma basocelular o escamoso de la piel no metastásico debidamente tratado o extirpado o de carcinoma cervical in situ.
- Traumatismo o intervención quirúrgica importante durante el mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Pacientes que requieren medicamentos concomitantes prohibidos, incluidos los suplementos dietéticos prohibidos.
- Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
- Pacientes que han participado previamente en un estudio de CP-690,550.
- Participación en estudios de compuestos en investigación en las 4 semanas o el período equivalente a cinco semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico grave, agudo o crónico, o cualquier anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, impedir la participación en este estudio.
- Cualquier contraindicación de MTX que figure en la ficha técnica local del MTX y que no aparezca en otra parte de estos criterios de exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Conservación de la estructura
-Puntuaciones de las radiografías PA de manos y AP de pies obtenidas en basal y los meses 6, 12 y 24, evaluadas y puntuadas en una instalación central.
- Los pacientes que se retiren prematuramente del estudio se someterán a radiografías en la última visita del estudio, en caso de que las anteriores se hayan obtenido más de tres meses antes de la visita de final del estudio. Además, periódicamente se obtendrán radiografías de todos los pacientes que abandonen este estudio y que se incluyan en el estudio abierto de larga duración A3921024. Las alteraciones de la estructura articular que se observen en el estudio a largo plazo se puntuarán utilizando un método validado, similar al empleado en el presente estudio.
Signos y síntomas
- Tasas de respuesta ACR70 analizadas en el mes 6 y en todos los demás puntos temporales; tasas de respuesta ACR20 y ACR50 analizadas en todos los puntos temporales;
- DAS 28-3 (PCR) y DAS 28-4 (PCR) en todos los puntos temporales;
- DAS 28-3 (VSG) y DAS 28-4 (VSG) en todos los puntos temporales en los centros participantes (en función de la disponibilidad de un laboratorio local que pueda notificar los resultados de VSG directamente al laboratorio central, a fin de garantizar el enmascaramiento de los datos).
Función física y resultados comunicados por el paciente
Evaluados en basal y los meses 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 o retirada prematura:
- Cuestionario de evaluación de la salud – índice de discapacidad
- Evaluación del dolor de la artritis por el paciente
- Evaluación global de la artritis por el paciente
- Evaluación global de la artritis por el médico
- SF-36 (versión 2, agudo).
Evaluados en basal y los meses 1, 2, 3, 6, 12, 18 y 24 o retirada prematura:
- Escala del sueño MOS
- Escala de cansancio FACIT
Evaluados en basal y los meses 3, 6, 12, 18 y 24 o retirada prematura:
- Euro Qol EQ-5D;
- Cuestionario sobre la utilización de recursos sanitarios en la AR
- Cuestionario de limitaciones laborales.
Criterios de valoración de la seguridad
- Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos.
- Incidencia e intensidad de las anomalías analíticas.
- Resumen de los cambios en la exploración física con basal por paciente.
- Variación media de las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura) con respecto a basal.
- Resumen por categorías de las constantes vitales absolutas y de las variaciones de las constantes vitales con respecto a basal por paciente.
Criterio de valoración farmacocinético
- Eliminación tras la administración oral (CL/F) y otros parámetros FC, si procede. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Suplemento de Perfil Molecular |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 140 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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