Clinical Trial Results:
Randomised, multicentre, phase II pilot study to assess the safety and efficacy of treatment with mFOLFOX-6 plus cetuximab compared to initial treatment with mFOLFOX-6 plus cetuximab (for 8 cycles) followed by maintenance with cetuximab alone, as first line therapy in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) and wild-type KRAS tumours.
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Summary
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EudraCT number |
2009-017194-38 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
28 May 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Dec 2018
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First version publication date |
14 Dec 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TTD-09-04
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01161316 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Treatment of Digestive Tumours Group (TTD)
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Sponsor organisation address |
C/ Téllez nº30 posterior, planta 1ª, oficina 4-2/4-3, Madrid, Spain, 28007
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Public contact |
Inmaculada Ruiz Mena
, Treatment of Digestive Tumours Group (TTD), +34 913788275, ttd@ttdgroup.org
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Scientific contact |
Inmaculada Ruiz Mena
, Treatment of Digestive Tumours Group (TTD), +34 913788275, ttd@ttdgroup.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Mar 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 May 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 May 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine non-inferiority in terms of progression-free survival from treatment with mFOLFOX-6 plus cetuximab until disease progression compared to initial treatment with mFOLFOX-6 plus cetuximab (8 cycles) followed by maintenance with cetuximab alone, as first-line treatment in patients with mCRC and KRAS wild-type tumours.
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Protection of trial subjects |
For low white blood cell count, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) could be used; however in this trial the routine prophylactic use of G-CSF was not recommended. G-CSF for therapeutic purposes in patients with serious neutropenic complications such as tissue infections, sepsis, fungal infections, etc., could be administered at the discretion of the investigator or if it was the standard protocol in the institution. Regional variations were acceptable practice.
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Background therapy |
Many studies with cetuximab as monotherapy or in combination with chemotherapeutic regimens prove the efficacy and safety of cetuximab in clinical practice, as first line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). Accumulated evidences in chemotherapy-based maintenance therapy indicates that cetuximab as single-agent following induction chemotherapy in mCRC indicates that patients achieve a median progression free survival of 8.0 months and overall survival of 23.2 months. These evidences demonstrates that cetuximab may add benefit in the form of longer chemotherapy-free interval. Although, there is still a lack of evidence about the necessity to continuing treatment with chemotherapy to progression or unacceptable toxicity, several published studies explored the option of discontinuing chemotherapy followed by continuous cetuximab administration until disease progression to keep efficacy and reduce toxicity in comparison with the standard arm. | ||
Evidence for comparator |
The potential of the single-agent maintenance regimen following initial combination chemotherapy has been evaluated for a number of agents. Single-agent maintenance therapy with capecitabine compared with capecitabine plus oxaliplatin or FOLFOX showed a significant prolonged PFS for patients receiving capecitabine compared with those receiving no active maintenance treatment (6.4 vs 3.4 months, respectively). In studies based on cetuximab administered as single-agent following oxaliplatin-based first-line therapy followed by cetuximab in patients with mCRC, showed median PFS and OS of 8.0 and 23.2 months respectively. Considering the mentioned results, this randomized phase II clinical trial was proposed, and based on the studies mentioned above, the control group will be patients treated with mFOLFOX-6 + cetuximab until progression. | ||
Actual start date of recruitment |
30 Aug 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 193
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Worldwide total number of subjects |
193
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EEA total number of subjects |
193
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
84
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From 65 to 84 years |
109
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
193 patients were included; ITT (N=193) included 129 in experimental arm (arm A) and 64 in control arm (arm B), safety population included 127 in arm A and 62 in arm B, PP population included 110 in arm A and 54 in arm B. This was a national study with all patients being included at 25 Spanish sites. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Key inclusion criteria: male or female aged 18-71 years, ECOG ≤ 2, with metastatic colorectal carcinoma (WT KRAS) not prone to surgery, at least one measurable target lesion, life expectancy ≥12 weeks, no previous chemotherapy. Adequate bone marrow reserve and renal/liver functions. 194 patients were enrolled; 1 patient never received treatment. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Single-agent Cetuximab | |||||||||
Arm description |
8 cycles of mFOLFOX-6 + cetuximab, followed by cetuximab (weekly dose of 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes) alone until disease progression or early withdrawal. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Cetuximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cetuximab was administered weekly. The first dose was 400 mg/m2 by intravenous infusion over 120 minutes; subsequent weekly doses were 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes
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Arm title
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Arm B: mFOLFOX-6 + Cetuximab | |||||||||
Arm description |
mFOLFOX-6 + cetuximab until disease progression or early withdrawal. mFOLFOX-6 (biweekly) + cetuximab (weekly): - cetuximab: weekly dose of 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes - oxaliplatin: intravenous infusion over 120 minutes on day 1 - folinic acid: 400 mg/m2 intravenous infusion over 120 minutes on day 1 - 5-fluorouracil: 400 mg/m2 bolus intravenous infusion on day 1 and then immediately start an infusion pump 2400 mg/m2 of 46 hours duration. | |||||||||
Arm type |
Control | |||||||||
Investigational medicinal product name |
mFOLFOX-6
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
oxaliplatin, folinic acid, 5-fluorouracil (5-FU)
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Oxaliplatin administered at a dose of 85 mg/m2 on day 1, every 14 days by intravenous infusion, over 120 minutes. 5-Fluorouracil was administered at a dose of 400 mg/m2 on day 1, every 14 days as a bolus and immediately after an infusion pump was initiated at 2400 mg/m2 for 46 hours. Folinic acis was administered at a dose of 400 mg/m2 intravenous infusion in 120 minutes on day 1, every 14 days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Single-agent Cetuximab
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Reporting group description |
8 cycles of mFOLFOX-6 + cetuximab, followed by cetuximab (weekly dose of 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes) alone until disease progression or early withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: mFOLFOX-6 + Cetuximab
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Reporting group description |
mFOLFOX-6 + cetuximab until disease progression or early withdrawal. mFOLFOX-6 (biweekly) + cetuximab (weekly): - cetuximab: weekly dose of 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes - oxaliplatin: intravenous infusion over 120 minutes on day 1 - folinic acid: 400 mg/m2 intravenous infusion over 120 minutes on day 1 - 5-fluorouracil: 400 mg/m2 bolus intravenous infusion on day 1 and then immediately start an infusion pump 2400 mg/m2 of 46 hours duration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Single-agent Cetuximab
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Reporting group description |
8 cycles of mFOLFOX-6 + cetuximab, followed by cetuximab (weekly dose of 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes) alone until disease progression or early withdrawal. | ||
Reporting group title |
Arm B: mFOLFOX-6 + Cetuximab
|
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Reporting group description |
mFOLFOX-6 + cetuximab until disease progression or early withdrawal. mFOLFOX-6 (biweekly) + cetuximab (weekly): - cetuximab: weekly dose of 250 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes - oxaliplatin: intravenous infusion over 120 minutes on day 1 - folinic acid: 400 mg/m2 intravenous infusion over 120 minutes on day 1 - 5-fluorouracil: 400 mg/m2 bolus intravenous infusion on day 1 and then immediately start an infusion pump 2400 mg/m2 of 46 hours duration. | ||
Subject analysis set title |
KRAS wild-type - arm A (PP set)
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in experimental arm
|
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Subject analysis set title |
KRAS wild-type - arm B (PP Set)
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subject included at control arm
|
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Subject analysis set title |
RAS wild-type - arm A (PP Set)
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subject included at experimental arm
|
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Subject analysis set title |
RAS wild-type - arm B (PP Set)
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects included at control arm
|
||
Subject analysis set title |
KRAS wild-type - arm A (ITT Set)
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included at experimental arm
|
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Subject analysis set title |
KRAS wild-type - arm B (ITT Set)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included at control arm
|
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Subject analysis set title |
RAS wild-type - arm A (ITT Set)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included at experimental arm
|
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Subject analysis set title |
RAS wild-type - arm B (ITT set)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included at control arm
|
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End point title |
Progression free survival | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of patients free of progression and alive was estimated at 9 months and two-sided 95% confidence intervals (CI) of each treatment arm were calculated and 80% CI for non-inferiority. Progression-free survival time was defined as the number of months elapsed between the randomization date and the first evaluation of disease progression or until death of the patient, regardless of cause, irrelevant of the occurrence order. Kaplan-Meier method evaluated the survival distribution. The difference between the survival curves were tested by means of the Log Rank. HR and 95% CI were obtained using univariate Cox proportional hazard methods to estimate the treatment effect between the two treatment groups for progression free survival.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From treatment with mFOLFOX-6 plus cetuximab until disease progression.
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis (PP Set) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
KRAS wild-type - arm A (PP set) v KRAS wild-type - arm B (PP Set)
|
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Number of subjects included in analysis |
164
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0783 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.11
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.02 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The significance level was 0.1 for the primary analysis. |
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis (PP Set) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
RAS wild-type - arm A (PP Set) v RAS wild-type - arm B (PP Set)
|
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Number of subjects included in analysis |
124
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [2] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0531 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.06
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.06 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [2] - The significance level was 0.1 for the primary analysis. |
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
KRAS wild-type - arm A (ITT Set) v KRAS wild-type - arm B (ITT Set)
|
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Number of subjects included in analysis |
193
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [3] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0502 [4] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.11
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.02 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [3] - The significance level was 0.1 for the primary analysis. [4] - The significance level was 0.1 for the primary analysis. |
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The significance level was 0.1 for the primary analysis.
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Comparison groups |
RAS wild-type - arm A (ITT Set) v RAS wild-type - arm B (ITT set)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0581 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.07
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
80% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.04 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Overall survival | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Overall survival time was calculated as the length of time in months between the date of randomization and death.
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|||||||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | |||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
KRAS wild-type - arm A (ITT Set) v KRAS wild-type - arm B (ITT Set)
|
|||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
193
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2649 | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.24
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.85 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.79 | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | |||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
RAS wild-type - arm A (ITT Set) v RAS wild-type - arm B (ITT set)
|
|||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3478 | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.24
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.79 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.94 | |||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Objective response rate | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
The objective response rate was calculated using the RECIST v 1.1 criteria
|
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
The objective response rate (ORR) was defined as the incidence of either a radiologically confirmed CR or PR.
|
|||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | |||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
KRAS wild-type - arm B (ITT Set) v KRAS wild-type - arm A (ITT Set)
|
|||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
193
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2368 | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.44
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.78 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.66 | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | |||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
RAS wild-type - arm A (ITT Set) v RAS wild-type - arm B (ITT set)
|
|||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4696 | |||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.3
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.63 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.68 | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Median Progression-free survival | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From treatment with mFOLFOX-6 plus cetuximab until disease progression.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
KRAS wild-type - arm A (ITT Set) v KRAS wild-type - arm B (ITT Set)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
193
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3907 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.19
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.79 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Efficacy analysis (ITT Set) | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
RAS wild-type - arm A (ITT Set) v RAS wild-type - arm B (ITT set)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
136
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.625 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.13
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.7 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.82 | ||||||||||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The AEs were registered after the onset of the treatment.
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Adverse event reporting additional description |
Record AEs (day 1 of each cycle). Only the frequency of grade 3/5 AEs is presented. In case of a patient has more than one AE with the same SOC, PT and different intensities, only the worst grade of toxicity has been counted (all occurrences).
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm-A
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Reporting group description |
Experimental group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm-B
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Reporting group description |
Control group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Mar 2010 |
Due to a request for clarification from the EIC, the PIS, IC and the protocol were modified. Corrections of typographical errors in the protocol were performed. The Version 1.1 of the RECIST criteria in the protocol was updated. |
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25 Jun 2010 |
Following the protocol evaluation of AEMPS and the proofs received, a series of important modification were performed to the protocol:
- Due to occurrence of cardiac toxicity cases in previous clinical trials performed with cetuximab + FOLFOX, an additional program carefully monitoring cardiac function of both arms was suggested. However the applied regimen for the treatment of metastatic colorectal cancer is a well-established one where monitoring cardiac function is unnecessary.
- As suggested by AEMPS the inclusion criteria were modified with the aim of shortening the maximum age of participation to <71 years of age.
- With the aim of clarifying certain points of the protocol,
typographical errors were detected and amended. Information in some paragraphs was also updated.
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01 Oct 2010 |
The centre Hospital Reina Sofía de Córdoba was incorporated into the study. |
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04 Feb 2011 |
To change the principal investigator of two of the centres participating in the clinical trial: Hospital de Navarra and Hospital General de Cataluña as well as the formal notification of the non-participation of the centres: Hospital de Donostia, Hospital Virgen de la Arrixaca and Hospital de León. |
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30 May 2011 |
The addition of an open, biological, multicentre prospective substudy, which was undertaken simultaneously with the clinical trial TTD-09-04 entitled “Study of circulating tumour cells in patient´s peripheral blood with metastatic colorectal adenocarcinoma”. This study quantified circulating tumour cells in the patient´s peripheral blood with metastatic colorectal adenocarcinoma at baseline. |
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27 Sep 2011 |
To change the principal investigator of the centre Hospital Nuestra Señora de Cadelaria participating in this study. |
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31 May 2012 |
A change in the patient´s informed consent sheet was performed altering safety information relevant for cetuximab. |
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28 Jan 2013 |
To clarify certain points of the protocol, update the information on some sections and correct any errors that were observed in the previous version of the protocol. A new version of the protocol was generated, v.5.0 dated 28th January 2013. |
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03 Sep 2013 |
To change the principal investigator of the centre Hospital Universitario 12 de Octubre participating in this study. |
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21 Mar 2014 |
To include in the study protocol the determination of the biomarkers KRAS (exons 3 and 4), NRAS (exons 2, 3 and 4) with the aim of obtaining additional information on the correlation between efficacy variables (progression-free survival, overall survival, objective response rate and resectability of disease) and RAS mutational status. Recent publications have led to a modification of the anti-EGFR drug indications (cetuximab and panitumumab) and the analysis of RAS mutational status, making this analysis compulsory for the administration of any anti-EGFR therapy. It is for this reason that the clinical benefit of the administered treatment was analysed in the context of the MACRO2 trial in accordance to the new biomarker. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Limited sample size and the relaxed significance level of one-sided alpha of 0.1 for non-inferiority testing. | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30054049 |
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