E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
RELAPSED OR REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA |
MIELOMA MULTIPLO REFRATTARIO O RECIDIVATO |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10051381 |
E.1.2 | Term | Myeloma recurrence |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028228 |
E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine if there is an improvement in progression-free survival (PFS) when siltuximab is added to VELCADE (bortezomib) and dexamethasone in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma. |
L'obiettivo primario di questo studio e' stabilire se l'aggiunta di siltuximab al regime composto da VELCADE (bortezomib) e desametasone determina un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in soggetti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to assess safety, additional measures of clinical benefit, patientreported outcomes (PROs), pharmacokinetics of dexamethasone and siltuximab, antibodies to siltuximab (immunogenicity), exploratory biomarkers, and health economic outcomes. |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono la valutazione dei seguenti aspetti: sicurezza, misure supplementari del beneficio clinico, esiti riferiti dai pazienti (PRO), farmacocinetica di desametasone e siltuximab, anticorpi a siltuximab (immunogenicita'), biomarcatori esplorativi ed esiti in ambito economico-sanitario. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Potential subjects must satisfy all of the following criteria to be enrolled in the study: • ≥ 18 years of age • Confirmed diagnosis of multiple myeloma requiring treatment • Measurable secretory disease, defined as either serum M-protein ≥ 1 g/dL or urine M-protein (light chain) ≥ 200 mg/24 hours • Must have received 1 to 3 lines of prior treatment for multiple myeloma (a single line of treatment may consist of 1 or more agents, and may include induction, hematopoietic stem cell transplantation, and maintenance therapy) • Must have achieved a response (MR or better) to at least 1 prior line of treatment • Must have progressed on (including relapse from CR) or be refractory (defined as < MR or disease progression within 60 days of last dose) to the most recent line of treatment. Progression or relapse is defined by any of the following: o Reappearance of measurable disease (as defined above) following CR o ≥ 25% increase in serum or urine M-protein o Development of new or worsening lytic bone disease o New plasmacytomas or ≥ 50% increase in the longest dimension of an existing plasmacytoma o Worsening hypercalcemia (corrected serum Ca > 11.5 mg/dL [2.8 mmol/L]) due to multiple myeloma • Subjects must not be refractory to any previous line of treatment that included a proteasome inhibitor • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0, 1, or 2 • Clinical laboratory test values meeting the following criteria: o Hemoglobin ≥ 8 g/dL(≥ 4.96 mmol/L) without transfusion support within 7 days before the laboratory test o Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.0 x 109/L o Platelet count ≥ 50 x 109/L without transfusion support within 7 days before the laboratory test o AST ≤ 2.5 x ULN o ALT ≤ 2.5 x ULN o Total bilirubin ≤ x 1.5 ULN o Calculated creatinine clearance ≥ 20 mL/min o Corrected serum calcium < 14.0 mg/dL (3.5 mmol/L) • Women of childbearing potential must agree to use adequate birth control measures during the study and for 3 months after receiving the last dose of study agent, and must have a negative pregnancy test (serum or urine β- human chorionic gonadotropin [β -HCG]) at screening • Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 3 months after receiving the last dose of study agent • Subjects must have signed an informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study, are willing to participate in the study, and are willing/able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol. Informed consent must be obtained before performing any study specific procedures. |
Per essere arruolati nello studio, i potenziali soggetti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito. • >18 anni di eta'. • Diagnosi confermata di mieloma multiplo che necessita il trattamento. • Malattia secernente misurabile, definita come proteina M nel siero >1 g/dl o come proteina M nell’urina (catena leggera) >200 mg/24 ore. • Da 1 a 3 linee precedenti di trattamento per il mieloma multiplo (una singola linea di trattamento puo' essere composta da uno o piu' agenti e puo' includere l'induzione, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia di mantenimento). • Ottenimento di una risposta (risposta minima [MR] o migliore) ad almeno una linea precedente di trattamento. • Progressione (inclusa la recidiva dopo la risposta completa [CR]) o refrattarieta' (definita come < MR o progressione della malattia entro 60 giorni dall'ultima dose) alla linea di trattamento piu' recente. La progressione o recidiva e' definita da uno qualsiasi dei seguenti elementi: - ricomparsa di malattia misurabile (secondo la precedente definizione) dopo una CR; - aumento ≥25% della proteina M nel siero o nell'urina; - sviluppo di una nuova patologia ossea di tipo litico o aggravamento della patologia esistente; - nuovi plasmocitomi o aumento ≥50% della dimensione piu' lunga di un plasmocitoma esistente; - aggravamento dell'ipercalcemia (calcemia sierica corretta >11,5 mg/dl [2,8 mmol/l]) a causa del mieloma multiplo. • Non refrattarieta' ad alcuna linea precedente di trattamento, comprendente un inibitore del proteasoma. • Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2 (vedere l'Allegato 1). • Valori delle analisi cliniche di laboratorio conformi ai seguenti criteri: - emoglobina ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) senza supporto trasfusionale entro i 7 giorni precedenti alle analisi di laboratorio; - conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 x 109/l; - conta piastrinica ≥50 x 109/l senza supporto trasfusionale entro i 7 giorni precedenti alle analisi di laboratorio; - AST ≤ 2,5 x ULN; - ALT ≤ 2,5 x ULN; - bilirubina totale ≤1,5 x ULN; - clearance della creatinina calcolata ≥20 ml/min. (vedere l'Allegato 2); - calcemia sierica corretta <14,0 mg/dl (3,5 mmol/l). • Le donne in eta' fertile devono accettare di adottare delle misure contraccettive adeguate durante lo studio e per i 3 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose di farmaco sperimentale; inoltre devono avere un test di gravidanza negativo (test della gonadotropina corionica umana [ß-HCG] nel sangue o nelle urine) allo screening. • Gli uomini devono accettare di adottare un metodo contraccettivo a doppia barriera e non devono donare lo sperma durante lo studio e per i 3 mesi successivi all'ultima dose di farmaco sperimentale. • I soggetti devono aver firmato un modulo di consenso informato indicante che hanno compreso lo scopo dello studio e le relative procedure, che intendono prendervi parte e che sono intenzionati/capaci di attenersi ai divieti e alle limitazioni specificati nel protocollo. E' necessario ottenere il consenso informato prima di ogni procedura specifica dello studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Potential subjects who meet any of the following criteria will be excluded from participating in the study: o Diagnosis of primary amyloidosis, plasma cell leukemia, or other conditions in which a paraprotein is present in the absence of a clonal plasma cell infiltration with lytic bone lesions o Grade 1 peripheral neuropathy with pain or Grade 2 or higher peripheral neuropathy, according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 o Allogeneic bone marrow transplantation within 28 days before the first dose of study agent. Subjects for whom bone marrow transplant is planned within 12 months after study start are also ineligible. o Chemotherapy or radiation therapy within 21 days before the first dose of study agent (42 days for nitrosoureas) o Clinically significant infection, including known HIV or hepatitis C infection, or known hepatitis B surface antigen positivity o Major surgery including open biopsy (excluding bone marrow) within 21 days before study treatment or planning to have surgery (except for minor surgical procedures) during the study (kyphoplasty is not considered major surgery) o Previous or concurrent malignancies other than multiple myeloma, except for adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix, or other cancer from which the subject has been disease-free for ≥ 3 years o Concurrent medical condition (eg, acute pulmonary infiltrative disease, autoimmune disease, active systemic infection) that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in the study. This includes subjects who the investigator believes would not tolerate starting doses of VELCADE or dexamethasone. o Significant cardiac disease characterized by significant ischemic coronary disease, significant arrhythmias, or congestive heart failure (NYHA Class III or IV) or myocardial infarction within 6 months before the first dose of study agent o Vaccination with live attenuated vaccines within 4 weeks of the first administration of study agent o Known, unmanageable severe infusion related reactions to monoclonal antibodies or to murine, chimeric, or human proteins or their excipients o Prior exposure to agents targeting IL-6 or the IL-6 receptor o Received any investigational agent (including vaccines) within 30 days before the first dose of study agent o Pregnant or breast-feeding |
I potenziali soggetti che soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio. • Diagnosi di amiloidosi primaria, leucemia delle cellule plasmatiche o altre condizioni nelle quali e' presente una paraproteina in assenza di infiltrazione di cellule plasmatiche clonali con lesioni ossee di tipo litico. • Neuropatia periferica di grado 1 associata a dolore o neuropatia periferica di grado 2 o superiore, secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versione 4.0. • Trapianto di midollo osseo allogenico entro i 28 giorni precedenti alla prima dose di farmaco sperimentale. Non sono idonei inoltre i soggetti per i quali e' previsto un trapianto di midollo osseo nei 12 mesi successivi all'inizio dello studio. • Chemioterapia o radioterapia entro i 21 giorni precedenti alla prima dose di farmaco sperimentale (42 giorni per le nitrosuree). • Infezione clinicamente significativa, inclusa l'infezione nota da HIV o epatite C, o positivita' nota per antigene di superficie dell'epatite B. • Intervento chirurgico importante, tra cui biopsia aperta (ad esclusione del midollo osseo) entro i 21 giorni precedenti al trattamento dello studio oppure intervento chirurgico (ad esclusione di procedure chirurgiche di lieve entita') da eseguire durante lo studio (la cifoplastica non e' considerata un intervento chirurgico importante). • Neoplasie maligne precedenti o concomitanti diverse dal mieloma multiplo, eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma della cervice in situ o altri carcinomi adeguatamente trattati, che non si manifestano piu' da ≥ 3 anni. • Condizione medica concomitante (ad es., pneumopatia infiltrativa acuta, malattia autoimmune, infezione sistemica attiva), incline a interferire con le procedure o i risultati dello studio oppure che, secondo lo sperimentatore, potrebbe costituire un rischio per la partecipazione allo studio. Questo criterio include anche i soggetti che, secondo lo sperimentatore, non riuscirebbero a tollerare le dosi iniziali di VELCADE o desametasone. • Cardiopatia significativa caratterizzata da coronaropatia ischemica significativa, aritmie significative o insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV) o infarto miocardico entro i 6 mesi precedenti alla prima dose di farmaco sperimentale. • Vaccinazione con vaccini attenuati vivi entro le 4 settimane precedenti alla prima somministrazione di farmaco sperimentale. • Gravi reazioni associate all'infusione note e non gestibili agli anticorpi monoclonali o alle proteine murine, chimeriche o umane o ai relativi eccipienti. • Precedente esposizione ad agenti che colpiscono l'IL-6 o il recettore dell'IL-6. • Assunzione di un farmaco sperimentale (inclusi i vaccini) entro i 30 giorni precedenti alla prima dose di farmaco dello studio. • Gravidanza o allattamento al seno. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The study will end at the time of the final analysis, which will be after 280 deaths have been recorded. This is expected to occur approximately 5 years after the first subject starts study treatment. Subjects who are benefiting from treatment (complete response [CR] or partial response [PR]) at the end of study may be eligible to receive siltuximab in a separate protocol. |
Lo Studio terminera' al momento dell'analisi finale che avverra' al ragiungimento dei 280 decessi. E' previsto che cio' accada circa 5 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio da parte del primo soggetto. I soggetti che beneficiano del trattamento (CR o PR) alla fine dello studio possono essere elegibili per ricevere il farmaco in uno studio separato |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
China |
India |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will end when the final analysis of overall survival occurs (i.e. after 280 deaths have been recorded). This is expected to happen approximately 5 years after the first subject starts study treatment. |
Lo Studio terminera' al momento dell'analisi finale che avverra' al ragiungimento dei 280 decessi. E' previsto che cio' accada circa 5 anni dopo l'inizio del trattamento dello studio da parte del primo soggetto. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |