E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Stage IV/Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer |
cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV/recidivante |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Progressed/Recurrent Lung Cancer |
Cancer de pulmon Recurrente/Progresado |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029522 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029515 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare Overall Survival (OS) of subjects with Stage IV/recurrent NSCLC of squamous histology who have been randomized to ipilimumab in addition to aclitaxel and carboplatin versus placebo in addition to paclitaxel and carboplatin. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare Overall Survival in all randomized subjects who received at least one dose of blinded study therapy (OS2), Progression-Free survival (PFS) per mWHO and Best Overall Response Rate (BORR) per mWHO between the two treatment arms |
comparar la supervivencia global en todos los pacientes aleatorizados que hayan recibido al menos una dosis de tratamiento del estudio enmascarado (SG2), la supervivencia sin progresión (SSP) y la tasa de mejor respuesta global (TMRG) según los criterios modificados de la OMS (OMSm) entre los dos grupos de tratamiento. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent a) Willing and able to provide informed consent 2) Target Population a) Subjects with NSCLC of predominantly squamous histology documented by histology or cytology from brushing, washing or needle aspiration of a defined lesion but not from sputum cytology alone. b) Subjects must present with Stage IV or Recurrent NSCLC (per the 7th International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) classification) c) At least 1 measurable tumor lesion, as defined by mWHO criteria, that is not located in a previously irradiated area d) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ? 1 at study entry e) Accessible for treatment and follow-up. Subjects enrolled in this trial must be treated at the participating centers 3) Age and Reproductive Status a) Men and Women ? 18 years of age b) Women of childbearing potential (WOCBP) must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 8 weeks after the last dose of ipilimumab in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. See Section 3.3.3 for the definition of WOCBP c) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product d) Women must not be breastfeeding |
1)Consentimiento informado por escrito firmado a)Disposición y capacidad de otorgar el consentimiento informado. 2)Población objetivo a)Pacientes con CPNM de histología predominantemente epidermoide confirmado mediante histología o citología a partir de un cepillado, lavado o aspiración con aguja de una lesión definida, pero no de una citología de esputo aislada. b)Los pacientes deben presentar un CPNM en estadio IV o recidivante (según la 7ª clasificación de la Asociación internacional para el estudio del cáncer de pulmón (IASLC)). c)Al menos una lesión tumoral mensurable, tal como definen los criterios OMSm, que no está localizada en una zona previamente irradiada. d)Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 en el momento de incorporación al estudio. e)Accesible para recibir tratamiento y seguimiento. Los pacientes incluidos en este ensayo deberán ser tratados en los centros participantes. 3)Edad y estado reproductor a)Varones y mujeres con una edad mínima de 18 años. b)Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo a lo largo del estudio y durante un máximo de 8 semanas después de la última dosis de ipilimumab de tal manera que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo. Véase la definición de MEF en el apartado 3.3.3. c)Las MEF deberán tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) en las 72 horas anteriores al inicio de la administración del producto en investigación. d)Las mujeres no deben encontrarse en el período de lactancia. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions a) Brain metastases b) Malignant pleural effusion that is recurrent despite appropriate supportive care 2) Medical History and Concurrent Diseases a) Documented history of severe autoimmune or immune mediated symptomatic disease that required prolonged (more than 2 months) systemic immunosuppressive (ie, steroids) treatment such as: i) Ulcerative colitis and Crohn?s disease ii) Rheumatoid arthritis, systemic progressive sclerosis (scleroderma) iii) Systemic Lupus Erythematosus iv) Autoimmune vasculitis (eg, Wegener?s Granulomatosis) b) Subjects with history of motor neuropathy considered of autoimmune origin (eg, Guillain-Barré Syndrome) c) Subjects with a history of toxic epidermal necrolysis (TEN) d) Dementia, altered mental status, or any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent or completing questionnaires e) Serious uncontrolled medical disorder that, in the opinion of the investigator, would impair the ability of the subject to receive protocol therapy f) Prior malignancy, active within 5 years, except for locally curable cancers that have been apparently cured and need no subsequent therapy, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast g) HIV positive or active Hepatitis B or active Hepatitis C infection h) Prior systemic therapy for lung cancer including vaccines and other targeted therapies - Prior radiation therapy or loco-regional surgeries are allowed if performed at least 3 weeks prior to the date of entry into randomization i) Subjects with ? Grade 2 peripheral neuropathy j) History of allergy or hypersensitivity to any component of the treatment 3) Physical and Laboratory Test Findings a) Inadequate hematologic function defined by: i) Absolute neutrophil count (ANC) < 1,500/mm3, or ii) Platelet count < 100,000/mm3; or iii) Hemoglobin level < 9 g/dL b) Inadequate hepatic function as defined by either: i) Total bilirubin level ? 2.5 times the upper limit of normal (ULN); ii) AST and ALT levels ? 2.5 times the ULN or ? 5 times the ULN if liver metastases are present c) Inadequate renal function defined as calculated creatinine clearance < 50 ml/min based on the standard Cockroft and Gault formula 4) Prohibited Treatments and/or Therapies a) Chronic use of immuno-suppressive drugs (ie, corticosteroids used in the management of cancer or non-cancer related illnesses). Use of corticosteroids are allowed if used as premedication for chemotherapy administration or on study management of an AE b) Any non-oncology vaccine therapy used for prevention of infectious disease (for up to 4 weeks prior to or after any dose of blinded study drug) c) Any immunotherapy for the treatment of cancer d) Prior treatment with any inhibitor or agonist of T-cell co-stimulation 5) Sex and Reproductive Status a) Sexually active fertile men not using effective birth control if their partners are WOCBP. 6) Other Exclusion Criteria a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness |
1) Excepciones a la enfermedad objetivo a) Presencia de metástasis cerebrales. b) Derrame pleural maligno que recidiva a pesar del tratamiento sintomático pertinente. 2) Antecedentes médicos y enfermedades coexistentes a) Antecedentes documentados de una enfermedad autoinmunitaria o inmunológica grave sintomática que ha precisado un tratamiento inmunodepresor (es decir, esteroides) sistémico prolongado (más de 2 meses) como: i) Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn ii) Artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia) iii) Lupus eritematoso sistémico iv) Vasculitis autoinmunitaria (p. ej., granulomatosis de Wegener) b) Pacientes con antecedentes de neuropatía motora considerada de origen autoinmunitario (p. ej., síndrome de Guillain-Barré). c) Pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET). d) Demencia, alteración del estado mental o cualquier trastorno psiquiátrico que impida la comprensión, el otorgamiento del consentimiento informado o la cumplimentación de cuestionarios. e) Trastorno médico no controlado grave que, en opinión del investigador, alteraría la capacidad del paciente de recibir el tratamiento del protocolo. f) Neoplasia maligna previa, activa en los 5 años precedentes, salvo cánceres localmente curables que se han curado en apariencia y no necesitan tratamiento posterior, como cáncer basocelular o espinocelular de piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o mama. g) Infección por el VIH o infección activa por el virus de la hepatitis B o C. h) Tratamiento sistémico previo para el cáncer de pulmón, incluidas vacunas y otros tratamientos dirigidos. i) Se permite la radioterapia y las intervenciones quirúrgicas locorregionales previas en caso de realizarse al menos 3 semanas antes de la fecha de la aleatorización. i) Pacientes con neuropatía periférica de grado ? 2. j) Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los componentes del tratamiento. 3) Datos físicos y analíticos a) Función hematológica inadecuada definida por: i) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.500/mm3 o ii) Recuento de plaquetas < 100.000/mm3 o iii) Concentración de hemoglobina < 9,0 g/dl b) Función hepática inadecuada definida por una de las circunstancias siguientes: i) Concentración de bilirrubina total ? 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) ii) Concentraciones de AST y ALT ³ 2,5 veces el LSN o ³ 5 veces el LSN en caso de haber metástasis hepáticas c) Función renal inadecuada definida como un aclaramiento de creatinina calculado < 50 ml/min según la fórmula de Cockroft y Gault convencional. 4) Tratamientos prohibidos a) Uso crónico de inmunodepresores (es decir, corticosteroides) utilizados en el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer. Se permite el uso de corticosteroides en caso de utilizarse como premedicación para la administración de quimioterapia o en el tratamiento de un AA durante el estudio. b) Cualquier tratamiento con una vacuna no oncológica utilizada para la prevención de una enfermedad infecciosa (durante un máximo de 4 semanas antes o después de cualquier dosis del medicamento del estudio enmascarado). c) Cualquier inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. d) Tratamiento previo con cualquier inhibidor o agonista de la coestimulación de los linfocitos T. 5) Sexo y estado reproductor a) Varones fértiles sexualmente activos que no utilizan un método anticonceptivo eficaz si sus parejas son MEF. 6) Otros criterios de exclusión a) Pacientes detenidos o encarcelados. b) Pacientes ingresados involuntariamente para tratar una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Survival (OS) of subjects with Stage IV/recurrent NSCLC of squamous histology who have been randomized to ipilimumab in addition to paclitaxel and carboplatin versus placebo in addition to paclitaxel and carboplatin. |
Comparar la supervivencia global (SG) de los pacientes con CPNM en estadio IV/recidivante que hayan sido aleatorizados a recibir ipilimumab más paclitaxel y carboplatino o bien placebo más paclitaxel y carboplatino. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival will be defined as the time from the date of randomization until the date of death. For those subjects who have not died, OS will be censored on the last date the subject was known to be alive. |
se definirá supervivencia global (SG) como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte. En los pacientes que no hayan fallecido, la SG se censurará en la última fecha conocida en que el paciente seguía vivo. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Survival in All Randomized Subjects who Received at Least One Dose of Blinded Study Therapy (OS2) - Progression-Free Survival (PFS) per mWHO - Best Overall Response Rate (BORR) per mWHO between the two treatment arms. |
comparar la supervivencia global en todos los pacientes aleatorizados que hayan recibido al menos una dosis de tratamiento del estudio enmascarado (SG2), la supervivencia sin progresión (SSP) y la tasa de mejor respuesta global (TMRG) según los criterios modificados de la OMS (OMSm) entre los dos grupos de tratamiento. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Time from date of randomization until the date of death - Radiologic Assessments: CT/MRI imaging of the chest and abdomen is required at screening and every 6 weeks in the induction phase (from date of first blinded study drug dose) and every 12 weeks in the maintenance phase until confirmed progressive disease (PD). Subjects who demonstrate PD at the week 7 tumor assessment will not be randomized into the study. Brain scan at screening is required to rule out the presence of brain metastases. |
- Tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte - Evaluaciones radiológicas: TAC/MRI de pecho y abdomen se requiere en la selección y cada 6 semanas en la fase de inducción (desde la fecha de la primera dosis ciega) y cada 12 semanas en la fase de mantenimiento hasta que se confirme progresión. Los pacientes que hayan progresado en la semana 7 de evaluación del tumor, se aletorizarán para participar en el estudio. Se requiere un scanner de cerebro en la selección para descartar la presencia de metastasis cerebrales. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 119 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Peru |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Singapore |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Approximately 3 years (36 months) are estimated to be required to observe the necessary number of events for full information on the primary endpoint of overall survival. Subjects in the Follow-up phase will then be contacted by phone every 12 weeks to evaluate OS and collect data on the initiation of subsequent therapy for the treatment of lung cancer. Actual LPLV for the study is planned to occur in Jan 2016. |
Se estima aproximadamente 3 años (36 meses) para observar el número necesario de eventos para tener la información necesaria en cuanto a la variable primaria de supervivencia global. Los pacientes en fase de seguimiento serán entoces contactados por telefono cada 12 semanas para evaluar la SG y recoger datos sobre el inicio de terapias subsecuentes para el tratamiento del cancer de pulmon. La ultima visita del ultimo paciente se espera que sea en enero de 2016 |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |