| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory or Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia Linfocitica Cronica (LLC)in recidiva o refrattaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A leukaemia where lymphocytes expand and accumulate in blood, lymphonodes and bone marrow. |
| Leucemia, in cui i linfociti si espandono e si accumulano in sangue, linfonodi e midollo osseo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate the Overall Response Rate [ORR, percentage of patients who achieve CR, CRi, MRD negative CR (cytometric and molecular), PR] after BendOfa treatment given in patients with refractory or relapsed CLL. |
| L'obiettivo primario dello studio e` valutare la Risposta Globale (RG, percentuale di pazienti che ottengono RC, RCi, RC con MRD negativa [citometrica e molecolare] o RP) dopo terapia con BendOfa in pazienti affetti da LLC Refrattari o Ricaduti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate: 1) Quality of response: complete remission (CR), CR with incomplete marrow recovery (CRi), MRD negative CR (cytometric, molecular), partial remission (PR). 2) BendOfa therapy in terms of safety. 3) Progression Free Survival (PFS). 4) Time To Progression (TTP). 5) Duration of response. 6) Time To Next Treatment (TTNT). 7) Overall Survival (OS). 8) Response rate, duration of response, OS and TTNT according to the biologic features of CLL. 9) Clinical outcomes of subjects treated with BendOfa on the basis of the pre-treatment Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) scores. |
| Valutare: 1) Qualita' della Risposta: remissione completa (RC), RC con ripresa midollare incompleta (RCi), RC con MRD negativa (citometrica e molecolare) o remissione parziale (RP). 2) Sicurezza della terapia con BendOfa 3) Sopravvivenza libera da progressione. 4) Tempo alla progressione. 5) Durata della risposta. 6) Tempo al trattamento successivo. 7) Sopravvivenza Globale. 8) Percentuale della risposta, durata della Risposta, sopravvivenza globale e tempo al trattamento successivo in relazione alle caratteristiche biologiche della LLC. 9) Risultati clinici dei pazienti trattati con BendOfa sulla base della scala CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) al pre-trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| - Patients with CLL relapsing after an initial response (CR, PR 6 months) following no more than two prior treatment lines; or - Patients with CLL refractory (SD, PD or CR/PR < 6 months) following no more than two prior treatment lines - Patients requiring treatment according to 2008 revised IWCLL guidelines - No more than 2 prior treatment lines - Age ³18 years - No active malignancies during the previous 5 years, with the exception of currently treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma âin situâ of any origin - No prior treatment with conventional chemotherapy within the prior 4 weeks and with monoclonal antibodies within the prior 16 weeks - ECOG performance status of £2 at study entry - Laboratory test results within these ranges: â Serum creatinine 2 x UNL â Creatinine clearance 50 ml/min (Cockcroft and Gault formula) â Total bilirubin £ 2 x UNL (with exception of patients with Gilbert`s syndrome) â AST (SGOT) and ALT (SGPT) £ 2 x UNL non attributable to CLL â AST (SGOT) and ALT (SGPT) £ 10 x UNL attributable to CLL - Females of childbearing potential (FCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test prior to therapy and must agree to abstain from breastfeeding during study participation and for at least one year after discontinuation from the study. - Signed written informed consent according to IGH/EU/GCP and Italian laws. (See the protocol for the complete list) |
| - Pazienti con LLC Ricaduti dopo una risposta iniziale (RC, RP > o = 6 mesi) dopo non piu` di due linee di trattamento, o - Pazienti affetti da LLC Refrattari (SD, PD or CR/PR < 6 mesi) dopo non piu` di due linee di trattamento. - Pazienti che necessitano di terapia secondo le Linee Guida IWCLL revisionate nel 2008. - Non piu` di due linee di trattamento precedenti. - Eta` > o = 18 anni. - Assenza di neoplasie attive durante i precedenti 5 anni, ad eccezione di carcinoma basocellulare o spinocellulare della cute trattato con terapia convenzionale, o carcinoma “in situ†di qualsiasi origine. - Nessun trattamento con chemioterapia convenzionale nelle 4 settimane precedenti e con anticorpi monoclonali nelle 16 settimane precedenti. - Performance status ECOG > o = 2 alla registrazione nello studio - Risultati degli Esami di Laboratorio entro i seguenti limiti: • Creatinina sierica > o = 2 x valore superiore normale di riferimento • Creatinina clearance > o = 50 ml/min (formula di Cockcroft e Gault) • Bilirubina totale > o = 2 x valore superiore normale di riferimento (ad eccezione di pazienti con sindrome di Gilbert) • AST (SGOT) e ALT (SGPT) < o = 2 x valore superiore normale di riferimento non attribuibile alla LLC • AST (SGOT) e ALT (SGPT) < o = 10 x valore superiore normale di riferimento attribuibile alla CLL - Le donne in eta` fertile devono avere un test di gravidanza, sierico o urinario, negativo prima di iniziare la terapia e devono acconsentire ad astenersi dall’allattamento durante lo studio e per almeno un anno dal termine dello studio. - Firma del Consenso informato, in accordo con le leggi italiane e le normative IGH/EU/GCP. (Per la lista completa vedere protocollo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| - Concurrent use of other anti-cancer agents - Use of any other experimental drug or therapy within 28 days of baseline - Positive direct antiglobulin test (DAT) with clinical and laboratory signs of hemolysis and/or autoimmune thrombocytopenia - Known transformation of CLL - Known CNS involvement of CLL - Known positivity for HIV or active HCV and HBV hepatitis. - Active bacterial, viral or fungal infection requiring systemic anti-viral, antibiotic or anti-fungal therapy. - Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from signing the informed consent form. - Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert`s syndrome, asymptomatic gallstones or stable chronic liver disease per investigator assessment) - Pregnant or Lactating Females - Any condition, including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she was to participate in the study or confounds the ability to interpret data from the study. |
| - Uso contemporaneo di altri agenti antineoplastici. - Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 28 giorni dalle indagini di baseline. - Test di Coombs diretto (DAT) positivo con segni clinici e di laboratorio di emolisi e/o trombocitopenia autoimmune. - Nota trasformazione della LLC. - Noto coinvolgimento del SNC da LLC. - Nota positivita` per HIV o epatite attiva HCV o HBV correlata. - Infezione attiva batterica, virale or fungina che richieda terapia anti-infettiva sistemica, terapia antibiotica o anti-fungina. - Qualsiasi situazione clinica grave, anormalita` di laboratorio, o patologia psichiatrica che potrebbe impedire al paziente di firmare il consenso informato. - Presenza di concomitante patologia epatica o biliare attiva (ad eccezione di pazienti con sindrome di Gilbert, calcolosi biliare asintomatica o malattia epatica cronica, stabile secondo il giudizio dello sperimentatore) - Donne incinte o che allattino - Qualsiasi condizione, compresa la presenza di anormalita` di laboratorio, che ponga il paziente ad un rischio inaccettabile nel caso partecipi allo studio o che possa alterare la corretta interpretazione dei dati dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR, percentage of patients who achieve CR, CRi, MRD negative CR [cytometric and molecular], PR). |
| Risposta Globale (RG, percentuale di pazienti che ottengono RC, RCi, RC con MRD negativa [citometrica e molecolare] o RP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and at the end of the treatment |
| Durante ed alla fine del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.Rate of CR, CRi, MRD negative CR (cytometric and molecular), PR 2.Toxicity according to CTCAE version 4.0 3. TTP, will be calculated from the date of first BendOfa treatment dose - induction phase - until the date of the first documentation of progressive disease using the cumulative incidence method, where death without signs of disease progression will be considered as competing risk. Patients still alive and known to be progression free will be censored at the moment of last follow-up. 4. PFS, will be calculated from the date of first BendOfa treatment dose - induction phase - until the date of the first documentation of progressive disease or until death (whatever the cause), whichever occurs first. Patients still alive and known to be progression free will be censored at the moment of last follow-up. 5. TTNT, will be calculated from the date of last BendOfa treatment dose until date of a new treatment received for CLL, where death occurred before the new treatment will be considered as competing risk. Patients still alive without receiving a new treatment will be censored at the time of the last follow-up. 6. OS, defined as the time interval between the date of first BendOfa treatment dose - induction phase and the date of death for any cause; patients still alive will be censored at the moment of last follow-up. 7. Duration of response, will be defined as the time to achievement ORR to either progression/relapse or death without progression or last follow-up in case of no such failure occurs (censoring). 8. Response rate, duration of response, OS and TTNT according to the following biologic features of CLL: IgVH mutational status, FISH abnormalities (6q-; 11q-; +12; 13q-; 17p-), TP53 mutation, CD38 expression, ZAP70 expression. 9. Assess the relationship between ORR, PFS and CIRS total score at screening. |
| 1.Tasso di RC, RCi, RC con MMR negativa (citometrica e molecolare), RP. 2.Tossicita' secondo CTCAE versione 4.0 3.Il tempo alla progressione sara' calcolato dalla data della prima dose di trattamento con BendOfa – fase d’induzione – fino alla data di prima documentazione di progressione della malattia, utilizzando il metodo dell’incidenza cumulata, in cui il decesso senza segni di malattia sara' considerato un rischio competitivo. I pazienti vivi e con progressione libera da malattia accertata saranno censorizzati al momento dell’ultimo follow-up. 4.La sopravvivenza libera da progressione sara' calcolata dalla data della prima dose di trattamento con BendOfa – fase d’induzione – fino alla data della prima progressione di malattia documentata o fino al decesso (qualunque sia la causa), quale delle due si verifichi prima. I pazienti vivi e con progressione libera da malattia accertata saranno censorizzati la momento dell’ultimo follow-up. 5.Il tempo al nuovo trattamento, sara' calcolato dalla data dell’ultima dose di trattamento con BendOfa fino alla data di nuovo trattamento ricevuto per LLC, in cui il decesso verificatosi prima del nuovo trattamento sara' considerato un rischio competitivo. I pazienti vivi che non ricevano un nuovo trattamento saranno censorizzati al momento dell’ultimo follow-up. 6.La sopravvivenza globale, definita come intervallo di tempo tra la data della prima dose di trattamento con BendOfa – fase d’induzione – e la data di decesso per qualsiasi causa; i pazienti vivi saranno censorizzati la momento dell’ultimo follow-up. 7.La durata della risposta, definita come il tempo dal raggiungimento del tasso di risposta globale alla progressione/ricaduta o al decesso senza progressione o all’ultimo follow-up in caso di mancato fallimento (censorizzati). 8.Tasso di risposta, durata della risposta, sopravvivenza globale e tempo al nuovo trattamento, secondo le seguenti caratteristiche biologiche della LLC: stato mutazionale di IgVH s, anormalita' della FISH (6q-; 11q-; +12; 13q-; 17p-), mutazione di TP53, espressione di CD38, espressione di ZAP70. 9. Valutazione della correlazione tra tasso di risposta globale, sopravvivenza libera da progressione e score totale di CIRS allo screening. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and at the end of the treatment |
| Durante ed alla fine del trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 33 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 44 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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