Clinical Trial Results:
An open-label 2:1 randomized phase II study of panitumumab plus FOLFOXIRI or FOLFOXIRI alone as first-line treatment of patients with non-resectable metastatic colorectal cancer and RAS wild-type
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Summary
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EudraCT number |
2009-017731-17 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
20 Jan 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Oct 2023
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First version publication date |
29 Oct 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AIO-KRK-0109
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01328171 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AIO-Studien-gGmbH
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Sponsor organisation address |
Kuno-Fischer-Str. 8, Berlin, Germany, 14057
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Public contact |
info@aio-studien-ggmbh.de, AIO-Studien-gGmbH, info@aio-studien-ggmbh.de
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Scientific contact |
info@aio-studien-ggmbh.de, AIO-Studien-gGmbH, info@aio-studien-ggmbh.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Apr 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Jul 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Jan 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess efficacy (objective response rate, ORR) of adding panitumumab to FOLFOXIRI in patients with newly diagnosed metastatic colorectal cancer expressing wild-type RAS
Cohort I) Wtih definitively unresectable metastatic disease, with a focus on symptomatic metastatic disease and/or large tumor load,
or
Cohort II) With chance of secondary resection with curative intent
according to recent S3 guidelines of the German Cancer Society. The ORR was to be compared to expectations derived from historical data, which are verified by a randomised control group without the antibody.
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Protection of trial subjects |
This study was planned, analyzed and conducted according to the study protocol and in accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) ‚Guideline for Good Clinical Practice E6(R1)‘, CPMP/ICH/135/95, based on the principles of the Declaration of Helsinki (1964) and its October 1996 amendment (Somerset West, South Africa). The study was duly conducted in compliance with the German Arzneimittelgesetz (AMG; German Drug Law), and the corresponding Directive 2001/20/EC. Subjects were fully informed regarding all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Jun 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 102
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Worldwide total number of subjects |
102
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EEA total number of subjects |
102
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
79
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From 65 to 84 years |
23
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 105 patients were randomised into the clinical trial, 71 to receive FOLFOXIRI + Panitunumab (Arm A), and 34 to receive FOLFOXIRI alone (Arm B). 102 patients received at least one dose of randomised therapy with FOLFOXIRI + panitumumab or FOLFOXOIRI alone. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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FOLFOXIRI + Panitumumab | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Panitumumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Panitumumab was given at 6 mg/kg Q2W for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5-FU was given at 3000 mg/m² body surface Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Oxaliplatin was given at 85 mg/m² body surface area, Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Irinotecan was given at 150 mg/m² body surface area, Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Investigational medicinal product name |
Folinic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Folinic acid was given at 200 mg/m² body surface area, Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Arm title
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FOLFOXIRI | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5-FU was given at 3000 mg/m² body surface area Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Oxaliplatin was given at 85 mg/m² body surface area, Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Irinotecan was given at 150 mg/m² body surface area, Q2W, for a maximum of 12 cycles, or until disease progression, unacceptable toxicity, treatment delay of more than 3 weeks, withdrawal of consent, or death.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
FOLFOXIRI + Panitumumab
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
FOLFOXIRI
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
FOLFOXIRI + Panitumumab
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
FOLFOXIRI
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | |||||||||
End point description |
ORR was defined as the proportion of patients of the FAS with CR or PR according to RECIST 1.1 criteria as best response
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Only restagings during study treatment or until 30 days after the administration of the last dose of any substance but before any tumour resection or other new anticancer therapy (further treatment line and/or radiotherapy) were considered in the analyses
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Statistical analysis title |
Statistical analysis primary endpoint - ORR | |||||||||
Comparison groups |
FOLFOXIRI + Panitumumab v FOLFOXIRI
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Number of subjects included in analysis |
96
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | |||||||||
P-value |
= 0.0041 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
4.469
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.614 | |||||||||
upper limit |
12.376 | |||||||||
| Notes [1] - All parameters were evaluated in an explorative or descriptive manner. This includes any p values that were calculated. |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | |||||||||
End point description |
Disease Control Rate (DCR) was defined as the proportion of patients with CR, PR, or stable disease (SD) according to RECIST 1.1 criteria as best response.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
See primary endpoint
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Secondary Resection Rate - all patients | |||||||||
End point description |
A higher percentage of patients achieved resectability in the FOLFOXIRI + panitumumab arm (21 of 63 patients; 33.3%) than in the FOLFOXIRI arm (5 of 33 patients; 15.2%), but this result was not statistically significant (OR 2.800 [0.945–8.297]; p-value 0.0893). In cohort I, at least 6 of 43 patients of arm A (14.0%) and none of the patients of arm B were resectable. As was to be expected, the rates were much higher in cohort II, with 15 of 20 patients of arm A (75.0%) and 5 of 11 patients of arm B (45.5%) achieving resectability. Again, in both cohorts, the results in favour of FOLFOXIRI + panitumumab were not statistically significant (Fisher’s exact test p-values 0.0884 and 0.1318, respectively)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Secondary resection rate was calculated for for all patients, and for a cohort (cohort II) with chance of secondary resection with curative intent at study enrollment.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Progression-free survival | ||||||||||||
End point description |
For patients without either of these events (progression/relapse, or death), the PFS time was censored at the date of the patient’s last recorded date without event. The median duration of observation (time from randomisation to last contact / death) was 32.7 months (mean ± SD: 35.4 ± 26.1 months, minimum 0.8, maximum 124.0 months).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Progression-free survival (PFS) was the time from the date of randomisation to the date of disease progression or relapse (according to RECIST 1.1) or death of any cause, whichever occured first.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall survival (OS) was the time from the date of randomisation to the date of death of any cause. For patients without event (death), the OS time was censored at the date of the patient’s last recorded observation.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
Only responders were included in this analysis. For patients without progression or death, the DOR time was censored at the patient’s last recorded progression-free date.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of response (DOR) was calculated as the time from first reaching response (CR or PR) until first progression or death.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to response | ||||||||||||
End point description |
For patients without either CR or PR, TTR time was censored at the patient’s last administration of any substance (irinotecan, oxaliplatin, 5-FU, folinic acid, or panitumumab) during study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time to response (TTR) was calculated as the time from randomisation until first observation of response (CR or PR).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
bla
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
FOLFOXIRI + Panitumumab
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
FOLFOXIRI
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Feb 2011 |
- Implementation of local KRAS mutation testing
- Exlusion of patients with baseline ECOG > 1 |
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20 Nov 2011 |
o Introduction of a possible FOLFOXIRI pre-cycle in patients waiting for their RAS mutation test result in need of immediate treatment
o In an immediate measure of 28 October 2011, after receipt of safety information from another trial with FOLFOXIRI + panitumumab in mCRC, the doses of irinotecan and 5-FU in the experimental arm had been reduced (irinotecan: 165 mg/m2 to 130 mg/m2; 5-FU 3200 mg/m2 to 2400 mg/m2); in consultation with the IDMC, irinotecan 150 mg/m2 and 5-FU 3000 mg/m2 were determined as the start doses in the FOLFOXIRI + panitumumab arm.
o Closer safety monitoring because of the risk of severe toxicities and early life-threatening adverse reactions during the first 4 weeks of treatment for early identification of risk patients in order to trake prophylactic / preventive measures.
o Implementation of a formal interim analysis
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20 Nov 2013 |
o The Contract Research Organisation supporting the trial was changed in September 2013, when ClinAssess took over the services from the previously contracted CRO. This resulted in numerous organisational and administrative changes, including new randomisation, safety reporting, and data management contact points, procedures, and systems.
o After receipt of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) data from a clinical trial with panitumumab + FOLFOX showing NRAS and KRAS Exon 2–4 mutations as a significant negative predictive marker for panitumumab + FOLFOX therapy, mandatory RAS mutation testings prior to patient inclusion and restriction of participation to RAS wildtype patients had already been implemented on 24 April 2013 to prevent any harm to patients; moreover, all patients already included had to be tested. In amendment 3, this measure was laid down in the protocol.
o As all patients irrespective of their randomisation to the experimental FOLFOXIRI + Panitumumab arm or the standard FOLFOXIRI (alone) arm received 5-FU / folinic acid, oxaliplatin, and irinotecan, FOLFOXIRI had to be considered background medication and panitumumab was the only investigational medicinal product (IMP) of the study. |
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29 Sep 2014 |
o Response (CR / PR) did no longer need to be confirmed in a subsequent response assessment (CR / PR) no less than 4 weeks after the initial response assessment, because this condition did not represent the clinical reality in this specific patient population
o Examinations / restagings in patients being administered a FOLFOXIRI pre-cycle as implemented in amendment 2 were rescheduled. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32449003 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31609637 |
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